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L'approccio innovatore gira i tumori “freddi„ “piccante„ per migliorare l'immunoterapia del cancro

Gli scienziati da gruppo di ricerca del tumore di immunoterapia e del Microenvironment (TEMPO) piombo dal Dott. Bassam Janji all'istituto del Lussemburgo del dipartimento di salubrità (LIH) dell'oncologia (DONC) e le scienze biologiche svedesi di sprint della società di pharma hanno pubblicato i risultati di un approccio innovatore che tumori “freddi„ “piccante„ di giri. “Il freddo„, tumori del immune-deserto è classicamente immunoterapia-resistente. “I tumori caldi„ o infiammati, al contrario, si infiltrano in dal sistema immunitario e rispondente ad immunoterapia. All'epicentro di questa strategia si trova una molecola novella sviluppata da scienze biologiche di sprint, SB02024, che è stato indicato per inibire con successo autophagy, un trattamento “di auto-digestione„ che permette che le cellule tumorali acquistino le sostanze nutrienti per sostenere la loro crescita. Questi risultati dirottura sono stati pubblicati il 29 aprileth nel giornale prestigioso “scienza avanza„.

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Dott. Bassam Janji

Gli inibitori immuni del controllo (ICI), esemplificati da anti-PD-1, sono droghe immunotherapeutic che agiscono eliminando “frenano„ sul sistema immunitario e sull'liberare un attacco immune alle cellule tumorali. Queste droghe molto stanno promettendo per il trattamento di molti cancri. Tuttavia, soltanto relativamente pochi malati di cancro mostrano i vantaggi terapeutici significativi una volta trattati con ICI solo. Di conseguenza, c'è una forte necessità clinica di progettare le terapie combinatorie di cui aumenti i tassi di risposta ed estenda l'uso ICI fino un più grande numero dei pazienti e dei tipi del tumore. Una delle cause principali dell'apatia del tumore a ICI è l'infiltrazione difficile delle celle immuni citotossiche nel letto del tumore. Di conseguenza, gli approcci che determinano le celle immuni nei tumori male infiltrati in del freddo migliorerebbero significativamente il vantaggio terapeutico di immunoterapia basato su ICI.

In questo contesto, le scienze biologiche del gruppo di TEMPO e di sprint hanno inventato una strategia innovatrice per determinare le celle immuni citotossiche importanti nel letto del tumore inibendo autophagy. Autophagy, un cellulare “riciclando„ il trattamento, egualmente è stato associato con l'evasione delle cellule tumorali da sorveglianza immune. Specificamente, gli scienziati fatti leva su parecchie molecole e le tecniche, compreso il composto di cavo delle scienze biologiche di sprint SB02024, che agiscono contro Vps34, una proteina chiave hanno compreso nell'inizio del trattamento di autophagy. I ricercatori hanno usato i modelli preclinici del mouse per valutare gli effetti di geneticamente e farmacologicamente mirando a Vps34 sulla crescita del tumore e sulla sopravvivenza dei mouse. Interessante, hanno trovato quell'inibizione di autophagy piombo ad un aumento in versione di CCL5 e di CXCL10, due citochine pro-infiammatorie coinvolgere nell'assunzione delle celle immuni citotossiche quali gli uccisori naturali (NK), macrofagi e cellule T nel microenvironment del tumore. Tale infiltrazione ha provocato la crescita diminuita del tumore ed ha prolungato la sopravvivenza in sia melanoma che mouse colorettali del tumore-cuscinetto. Questi risultati hanno evidenziato gli inibitori Vps34 come droghe apprezzate che rendono i tumori ammissibili o rispondenti ad immunoterapia basata su ICI. Ancora, il gruppo del Dott. Janji ha mostrato che quello combinare Vps34 l'inibitore SB02024 con anti-PD-1 significativamente migliora l'efficacia di questo ICI nel melanoma resistente e nel cancro colorettale.

Sulla base dei loro risultati preclinici, gli scienziati egualmente hanno stabilito “un'impronta di risposta Vps34„. Facendo uso di questa impronta potevano stratificare 470 pazienti del melanoma in tre gruppi che esibiscono un livello elevato, intermedio e basso di espressione “dell'impronta di risposta Vps34„. Questi tre gruppi corrispondono ai pazienti che video “il piccante„, “al composto intermedio„ e “ai tumori freddi„, rispettivamente. Il gruppo ha indicato che la sopravvivenza globale e sana dei pazienti che video un'alta “impronta di risposta Vps34„ (“tumore caldo ") è significativamente migliore confrontata a quelle che sopportano “un'impronta bassa di risposta Vps34„ (“tumore freddo ").

I nostri risultati hanno portato in avanti il potenziale di proteina in relazione con autophagy d'inibizione Vps34 come approccio combinatorio innovatore di estendere il vantaggio terapeutico di anti-PD-1 al melanoma ed ai pazienti colorettali a cui non stanno rispondendo o non ammissibile per questa immunoterapia dirottura. Ancora, i nostri risultati forniscono il primo proof of concept che supporta la progettazione dei test clinici innovatori facendo uso degli inibitori Vps34 congiuntamente a anti-PD-1.

Dott. Bassam Janji, dipartimento di oncologia, istituto del Lussemburgo di salubrità

Lo studio, co-creato dal Dott. Bassam Janji e dal Dott. Guy Berchem, è stato pubblicato il 29 aprileth 2020 negli avanzamenti prestigiosi di scienza del giornale, con il titolo completo “inibizione di Vps34 riprogramma il freddo nei tumori infiammati piccante e migliora l'immunoterapia anti-PD-1/PD-L1„. È stata effettuata in collaborazione con scienze biologiche di sprint (Svezia), il centro Hospitalier de Lussemburgo (CHL), l'istituto di Karolinska (Svezia) e l'università della Pennsylvania (U.S.A.).

Lo studio è stato supportato dalle concessioni dal fondo di ricerca nazionale del Lussemburgo (C18/BM/12670304/COMBATIC), da FNRS Televie, Cancro di Fondation, da Foundatioun Kriibskrank Kanner, dai LEONI Vaincre le Cancer Lussemburgo di Pharma di Janssen Cilag, di atto e dalle fondamenta svedesi per la ricerca strategica.