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A aproximação inovativa gira tumores “frios” “quentes” para melhorar a imunoterapia do cancro

Os cientistas do grupo de investigação da imunoterapia e do microambiente do tumor (TEMPO) conduzido pelo Dr. Bassam Janji no instituto de Luxemburgo do departamento da saúde (LIH) da oncologia (DONC), e a ciência biológica sueco da sprint da empresa do pharma publicaram os resultados de uma aproximação inovativa que” os tumores frios “das voltas “quentes”. O “frio”, tumores do imune-deserto é clàssica imunoterapia-resistente. “Os tumores quentes” ou inflamados, pelo contraste, são infiltrados pelo sistema imunitário e responsivo à imunoterapia. No epicentro desta estratégia encontra-se uma molécula nova desenvolvida pela ciência biológica da sprint, SB02024, que foi mostrado para inibir com sucesso autophagy, um processo de “auto-digestão” que permite que as células cancerosas adquiram nutrientes para sustentar seu crescimento. Estes resultados inovadores foram publicados o 29 de abrilth no jornal prestigioso “ciência avançam”.

A aproximação inovativa gira tumores “frios” “quentes” para melhorar a imunoterapia do cancro
Dr. Bassam Janji

Os inibidores imunes do ponto de verificação (ICI), exemplificados por anti-PD-1, são as drogas immunotherapeutic que actuam removendo “travam” no sistema imunitário e em desencadear um ataque imune em células cancerosas. Estas drogas são muito prometedoras para o tratamento de muitos cancros. Contudo, somente relativamente poucas pacientes que sofre de cancro mostram benefícios terapêuticos significativos quando tratadas com ICI o sozinho. Conseqüentemente, há uma necessidade clínica forte de projectar as terapias combinatórias de que aumente as taxas de resposta e estenda o uso ICI a um número maior de pacientes e de tipos do tumor. Uma das causas principais do unresponsiveness do tumor a ICI é a infiltração deficiente de pilhas imunes citotóxicos na base do tumor. Conseqüentemente, as aproximações que conduzem pilhas imunes em tumores deficientemente infiltrados do frio aumentariam significativamente o benefício terapêutico da imunoterapia baseado em ICI.

Neste contexto, a ciência biológica do grupo do TEMPO e da sprint planejou uma estratégia inovativa para conduzir pilhas imunes citotóxicos principais na base do tumor inibindo autophagy. Autophagy, um celular “recicl” o processo, foi associado igualmente com a evasão das células cancerosas da fiscalização imune. Especificamente, os cientistas leveraged em diversas moléculas e as técnicas, incluindo o composto do chumbo SB02024 da ciência biológica da sprint, que actuam contra Vps34, uma proteína chave envolveram em iniciar o processo de autophagy. Os pesquisadores usaram modelos pré-clínicos do rato para avaliar os efeitos de genetically e farmacològica visando Vps34 no crescimento do tumor e na sobrevivência dos ratos. Interessante, encontraram essa inibição de autophagy conduzido a um aumento na liberação de CCL5 e de CXCL10, em dois cytokines pro-inflamatórios envolvidos no recrutamento de pilhas imunes citotóxicos tais como assassinos naturais (NK), em macrófagos e em T-pilhas no microambiente do tumor. Tal infiltração conduziu ao crescimento reduzido do tumor e prolongou a sobrevivência na melanoma e em ratos colorectal do tumor-rolamento. Estes resultados destacaram os inibidores Vps34 como as drogas valiosas que fazem tumores elegíveis ou responsivos à imunoterapia baseada em ICI. Além disso, a equipe do Dr. Janji mostrou que isso combinar Vps34 o inibidor SB02024 com o anti-PD-1 melhora significativamente a eficácia deste ICI na melanoma resistente e no cancro colorectal.

Baseado em seus resultados pré-clínicos, os cientistas igualmente estabeleceram “uma assinatura da resposta Vps34”. Usando esta assinatura podiam estratificar 470 pacientes da melanoma em três grupos que exibem um nível alto, intermediário, e baixo da expressão “de assinatura da resposta Vps34”. Estes três grupos correspondem à indicação dos pacientes “quente”, ao “intermediário” e “aos tumores frios”, respectivamente. A equipe mostrou que a sobrevivência total e sã dos pacientes que indicam “uma assinatura alta da resposta Vps34” (“tumor quente ") é significativamente melhor comparada àquelas que carregam uma baixa “assinatura da resposta Vps34” (“tumor frio ").

Nossos resultados adiaram o potencial da proteína autophagy-relacionada de inibição Vps34 como uma aproximação combinatória inovativa estender o benefício terapêutico de anti-PD-1 à melanoma e aos pacientes colorectal a que não estão respondendo ou nao elegíveis para esta imunoterapia inovador. Além disso, nossos resultados fornecem a primeira prova de conceito que apoia o projecto de ensaios clínicos inovativos usando os inibidores Vps34 em combinação com anti-PD-1.

Dr. Bassam Janji, departamento da oncologia, instituto de Luxemburgo da saúde

O estudo, co-sido o autor pelo Dr. Bassam Janji e pelo Dr. Indivíduo Berchem, foi publicado o 29 de abrilth 2020 nos avanços prestigiosos da ciência do jornal, com o título completo “inibição de Vps34 reprograms o frio em tumores inflamados quentes e melhora a imunoterapia anti-PD-1/PD-L1”. Foi realizada em colaboração com a ciência biológica da sprint (Suécia), o centro Hospitalier de Luxemburgo (CHL), o instituto de Karolinska (Suécia) e a Universidade da Pensilvânia (EUA).

O estudo foi apoiado por concessões do fundo de pesquisa nacional de Luxemburgo (C18/BM/12670304/COMBATIC), de FNRS Televie, de LEÕES Vaincre le Cancro Luxemburgo do cancro de Fondation, do Foundatioun Kriibskrank Kanner, do Janssen Cilag Pharma, da acção e da fundação sueco para a pesquisa estratégica.