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La aproximación innovadora gira tumores “fríos” “calientes” para perfeccionar inmunoterapia del cáncer

Los científicos grupo del tumor de la investigación de la inmunoterapia y del microambiente (TIEMPO) llevado por el Dr. Bassam Janji en el instituto de Luxemburgo del departamento de la salud (LIH) de la oncología (DONC), y la ciencia biológica sueca de Sprint de la compañía del pharma publicaron los resultados de una aproximación innovadora que” los tumores fríos “de los giros “calientes”. El “frío”, los tumores del inmune-desierto es clásico inmunoterapia-resistente. “Los tumores calientes” o inflamados, por el contrario, son infiltrados por el sistema inmune y responsivo a la inmunoterapia. En el epicentro de esta estrategia miente una molécula nueva desarrollada por la ciencia biológica de Sprint, SB02024, que fue mostrado para inhibir con éxito autophagy, un proceso de la “uno mismo-digestión” que permite que las células cancerosas detecten los alimentos para sostener su incremento. Estas conclusión innovadoras fueron publicadas el 29 de abrilth en el gorrón prestigioso “ciencia avance”.

La aproximación innovadora gira tumores “fríos” “calientes” para perfeccionar inmunoterapia del cáncer
El Dr. Bassam Janji

Los inhibidores inmunes del punto de verificación (ICI), ejemplificados por anti-PD-1, son las drogas immunotherapeutic que actúan quitando “frenan” en el sistema inmune y soltar un ataque inmune contra las células cancerosas. Estas drogas son muy prometedoras para el tratamiento de muchos cánceres. Sin embargo, solamente relativamente pocos enfermos de cáncer muestran ventajas terapéuticas importantes cuando están tratados con ICI solo. Por lo tanto, hay una necesidad clínica fuerte de diseñar las terapias combinatorias de las cuales aumente las tasas de respuesta y amplíe el uso ICI a un número más grande de pacientes y de tipos del tumor. Una de las causas mayores de la insensibilidad del tumor a ICI es la infiltración pobre de células inmunes citotóxicas en la base del tumor. Por lo tanto, las aproximaciones que impulsan las células inmunes en tumores mal infiltrados del frío aumentarían importante la ventaja terapéutica de la inmunoterapia basada en ICI.

En este contexto, el grupo del TIEMPO y la ciencia biológica de Sprint idearon una estrategia innovadora para impulsar las células inmunes citotóxicas importantes en la base del tumor inhibiendo autophagy. Autophagy, un celular “reciclando” proceso, también se ha asociado a la evasión de células cancerosas de la vigilancia inmune. Específicamente, los científicos leveraged en varias moléculas y las técnicas, incluyendo la composición del guía de la ciencia biológica de Sprint SB02024, que actúan contra Vps34, una proteína dominante implicaron en la iniciación del proceso de autophagy. Los investigadores utilizaron modelos preclínicos del ratón para evaluar los efectos de genético y farmacológico apuntando Vps34 sobre incremento del tumor y supervivencia de los ratones. Interesante, encontraron esa inhibición de autophagy llevada a un aumento en la baja de CCL5 y de CXCL10, dos cytokines favorable-inflamatorios implicados en el reclutamiento de células inmunes citotóxicas tales como asesinos naturales (NK), macrófagos y T-células en el microambiente del tumor. Tal infiltración dio lugar a incremento reducido del tumor y prolongó supervivencia en melanoma y ratones colorrectales del tumor-cojinete. Estas conclusión destacaron los inhibidores Vps34 como drogas valiosas que hacían tumores elegibles o responsivos a la inmunoterapia basada en ICI. Además, las personas del Dr. Janji mostraron que eso combinar Vps34 el inhibidor SB02024 con anti-PD-1 importante perfecciona la eficacia de este ICI en melanoma resistente y cáncer colorrectal.

De acuerdo con sus resultados preclínicos, los científicos también establecieron “una firma de la reacción Vps34”. Usando esta firma podían estratificar a 470 pacientes del melanoma en tres grupos que exhibían un nivel alto, intermedio, e inferior de la expresión “de firma de la reacción Vps34”. Estos tres grupos corresponden a visualizar de los pacientes “caliente”, al “intermedio” y a los “tumores fríos”, respectivamente. Las personas mostraron que la supervivencia total y sana de los pacientes que visualizan una alta “firma de la reacción Vps34” (“tumor caliente ") es importante mejor comparada a ésas que soportan “una firma inferior de la reacción Vps34” (“tumor frío ").

Nuestros resultados presentaron el potencial de la proteína autophagy-relacionada de inhibición Vps34 como aproximación combinatoria innovadora de extender la ventaja terapéutica de anti-PD-1 al melanoma y a los pacientes colorrectales a los cuales no están respondiendo o no elegible para esta inmunoterapia innovadora. Además, nuestras conclusión proporcionan la primera prueba del concepto que soporta el diseño de juicios clínicas innovadoras usando los inhibidores Vps34 conjuntamente con anti-PD-1.

El Dr. Bassam Janji, departamento de la oncología, instituto de Luxemburgo de la salud

El estudio, co-sido autor por el Dr. Bassam Janji y el Dr. Guy Berchem, fue publicado el 29 de abrilth 2020 en los avances prestigiosos de la ciencia del gorrón, con el título completo “inhibición de Vps34 reprograma frío en tumores inflamados calientes y perfecciona la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1”. Fue realizada en colaboración con la ciencia biológica de Sprint (Suecia), el centro Hospitalier de Luxemburgo (CHL), el instituto de Karolinska (Suecia) y la Universidad de Pensilvania (los E.E.U.U.).

El estudio fue soportado por concesiones del fondo de investigación nacional de Luxemburgo (C18/BM/12670304/COMBATIC), de FNRS Televie, de los LEONES Vaincre le Cancer Luxemburgo del cáncer de Fondation, de Foundatioun Kriibskrank Kanner, de Janssen Cilag Pharma, de la acción y del asiento sueco para la investigación estratégica.