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L'amphétamine neuve de perte de poids a pu potentiellement éviter des effets secondaires nuisibles

Les chercheurs ont développé une amphétamine neuve de perte de poids qui pourrait potentiellement éviter les effets secondaires des demandes de règlement plus anciennes. Historiquement, les médicaments comme une amphétamine tels que le phentermine approuvé par le FDA ont été certains des médicaments les plus populaires d'anti-obésité qui ont été jamais prescrits. Ils fonctionnent dans le cerveau à côté de supprimer l'appétit mais, sans compter qu'être provoquant une dépendance, peuvent également avoir des effets secondaires dangereux tels que la fréquence cardiaque, l'hypertension et l'hyperthermie accrues. Maintenant, l'équipe d'Ana Domingos, investigateur principal chez Instituto Gulbenkian de Ciência (CIG) et professeur agrégé de l'université d'Oxford, avec Gonçalo Bernardes, investigateur principal chez Instituto de Medicina Molecular (IMM) et lecteur à l'université Cambridge, ont modifié l'amphétamine de sorte que n'entre pas dans le cerveau tout en évitant ses effets secondaires connus.

En dépit officiellement de l'déclaration une maladie chronique il y a très peu de demandes de règlement durables et rentables pour l'obésité. Les amphétamines sont l'une des pe'et elles agissent, semble-t-il, dans le cerveau de réduire l'appétit et d'augmenter la locomotion ou la vigueur. Cependant, ces médicaments sont également connus pour activer fortement le système nerveux sympathique, la pièce périphérique du système nerveux connu pour accélérer la fréquence cardiaque, pour resserrer des vaisseaux sanguins et pour soulever la pression sanguine.

Des amphétamines sont infâme inventées ainsi comme sympathomimétiques.

On l'a toujours pensé que les effets nocifs de l'amphétamine sur le système cardio-vasculaire ont résulté d'une leur stimulation directe des nerfs bienveillants cardiaques elles-mêmes, plutôt que d'une action centrale dans le cerveau, où nous savons qu'il agit, par exemple, de supprimer l'appétit, en dépit du manque de preuve expérimentale favorisant un mécanisme au-dessus de l'autre ».

Ana Domingos, investigateur principal chez Instituto Gulbenkian de Ciência (CIG) et professeur agrégé de l'université d'Oxford

Cependant, les chercheurs ont soupçonné que les effets secondaires cardiaques des amphétamines pourraient en effet provenir du cerveau. Et si c'était vrai, ils ont imaginé que s'ils pourraient concevoir un médicament qui n'a pas réussi la barrière hémato-encéphalique, ils pourraient éviter ces résultats non désirés, tandis que peut-être maintenant une action d'anti-obésité.

Pour évaluer leur hypothèse, ils ont fixé des réseaux de polymère de polyéthylène glycol (ANCRAGE) à l'amphétamine, dans un procédé connu sous le nom de PEGylation. « PEGylation est employé souvent pour masquer un médicament du système immunitaire de l'organisme, ou pour augmenter la taille hydrodynamique des molécules pour modifier leur distribution dans le fuselage », explique Gonçalo Bernardes. Par ce procédé, elles ont produit un plus grand, l'amphétamine de PEGylated, qu'elles ont aboubé PEGyAMPH. À cause de son plus de grande taille, PEGyAMPH ne peut pas pénétrer la barrière hémato-encéphalique et l'équipe a prouvé qu'elle est en effet absente est les cerveaux des souris traitées avec PEGyAMPH, qui n'a pas montré alimenter supprimé ni locomotion accrue. Ce manque d'effets comportementaux était une autre confirmation que le PEGyAMPH n'a pas en effet croisé la barrière hémato-encéphalique.

L'équipe a alors utilisé différentes routes de la distribution de médicament pour confirmer que les effets cardiovasculaires des amphétamines ne sont pas entraînés périphériquement mais centralement au lieu, provenant du cerveau. L'un ou l'autre des composés, si directement livré sur le cerveau, induit des effets secondaires cardiovasculaires. Réciproquement, et à la différence de l'amphétamine, ces effets secondaires nocifs sont allés si le PEGyAMPH cerveau-économiquement est livré systémiquement.

Ils ont également constaté que l'activation des neurones bienveillants périphériques, qui reçoivent des signes du cerveau, est exigée pour que des amphétamines de central-action soient efficace dans la lipolyse stimulante et perte de poids d'introduction. « Ceci signifie que l'effet d'anti-obésité d'un traitement d'amphétamine n'est pas comme efficace faute de système nerveux sympathique intact, en dépit de ses effets comportementaux sur l'appétit et la locomotion », explique Inês Mahú.

PEGyAMPH peut favoriser l'activation des neurones bienveillants et encore augmenter la sortie bienveillante périphérique sur des tissus adipeux. « Et il fait ceci d'une voie différente de l'amphétamine non modifiée, à savoir en n'entrant pas dans le cerveau et en ne grippant pas à certaines des cibles moléculaires réputées de l'amphétamine », ajoute Gonçalo Bernardes. Les chercheurs ont ainsi inventé l'assympathofacilitator composé, pour le discerner de son prédécesseur chimique, le type sympathomimétique. Ils ont prouvé que l'effet de PEGyAMPH est principalement assisté par le β2-adrenoceptor (ADRB2), qu'ils montrent pour faciliter l'activation des neurones bienveillants périphériques. Ces neurones ont été précédemment montrés par l'équipe de Domingos pour effectuer la graisse pour brûler s'ils sont déclenchés par les signes décroissants du cerveau. Les chercheurs ont alors expliqué que PEGyAMPH a protégé des souris contre l'obésité en dépit de l'absence des effets comportementaux, tels que nous ont diminué l'appétit et ont augmenté l'activité locomotrice. « Elle excitait extrêmement quand nous avons vu que, tandis que non traités excès de graisse de mémoire de souris promptement que ceux recevants la demande de règlement ont résisté au gain de poids » ont indiqué Inês Mahú, stagiaire de PhD à la CIG et le premier auteur de cette étude.

PEGyAMPH a augmenté la grosse perte bienveillant-stimulée dans le fuselage, par l'intermédiaire d'un processus cellulaire nommé lipolyse. Il a également augmenté le thermogenesis, le procédé de la production de chaleur, qui brûle des calories enregistrées en graisse. D'une manière primordiale, bien que PEGyAMPH soulève le thermogenesis, à la différence des amphétamines non modifiées, il n'entraîne pas une température corporelle plus élevée, parce qu'elles ont différentes actions sur le réseau vasculaire périphérique et ainsi sur la thermorégulation. L'amphétamine est un vasoconstricteur, alors que PEGyAMPH introduit la vasodilatation par l'intermédiaire de la relaxation de muscle lisse (connue pour concerner ADRB2), tenant compte d'une chaleur-dispersion plus élevée qui normalise la température corporelle. Ainsi, le médicament de roman fonctionne comme bassin d'énergie, par lequel le rétablissement de la chaleur soit directement accouplé à sa dispersion. Ana Domingos ajoute « ceci est comme allumer la chaleur et partant les hublots s'ouvrent pendant l'hiver : vous verrez votre facturation de gaz monter ! »

Le médicament neuf conçu a plusieurs avantages par rapport aux traitements traditionnels d'amphétamine pour la perte de poids. Puisqu'il ne réussit pas la barrière hémato-encéphalique, PEGyAMPH n'est pas provoquant une dépendance et il également n'affecte pas la fonction cardio-vasculaire, de ce fait évitant les effets secondaires s'inquiétants que les amphétamines puissent entraîner. D'ailleurs, il a également amélioré des taux de glucose sanguin chez les souris en augmentant la sensibilité à l'insuline, de ce fait évitant la hypérinsulinémie, une condition qui précède le développement du diabète de type 2. Par conséquent, PEGyAMPH réduit l'obésité avec un taille-effet comparable à celui d'AMPH, pourtant avec un mécanisme distinct parce qu'il stocke des effets concernant l'action de cerveau, dépassant l'apport calorique en augmentant la dépense énergétique.

L'obésité est un problème de santé important en travers du monde et est impliquée dans beaucoup d'états de santé sérieux tels que le diabète, la cardiopathie et le cancer. Le pré-cliniquement validé d'AlthoughPEGyAMPHis seulement, ce médicament neuf de perte de poids porte l'espoir pour une demande de règlement plus sûre et plus rentable que ceux actuellement disponibles.

La CIG et des éléments de transfert d'innovation et de technologie d'IMM travaillent pour qualifier cette technologie, déjà brevetée, aux associés industriels s'assurant que cette découverte atteint la société.

Source:
Journal reference:

Mahú, I., et al. (2020) Brain-Sparing Sympathofacilitators Mitigate Obesity without Adverse Cardiovascular Effects. Cell Metabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.013.