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La nuova anfetamina di perdita di peso ha potuto potenzialmente evitare gli effetti secondari nocivi

I ricercatori hanno sviluppato una nuova anfetamina di perdita di peso che potrebbe potenzialmente evitare gli effetti secondari di più vecchi trattamenti. Storicamente, le droghe del tipo di anfetamina quale la fentermina approvata dalla FDA sono state alcuni dei medicinali più popolari dell'anti-obesità che sono stati prescritti mai. Funzionano nel cervello sopprimendo l'appetito ma, oltre ad essere inducenti al vizio, possono anche avere effetti secondari pericolosi quali la frequenza cardiaca, l'ipertensione e l'ipertemia aumentate. Ora, il gruppo di Ana Domingos, il ricercatore principale al Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) ed il professore associato dell'università di Oxford, insieme a Gonçalo Bernardes, ricercatore principale al Instituto de Medicina Molecular (IMM) e lettore all'università Cambridge, hanno modificato l'anfetamina in modo che non entrasse nel cervello mentre evitino i sui effetti secondari conosciuti.

Malgrado ufficialmente la dichiarazione una malattia cronica ci sono molto pochi trattamenti duraturi e redditizi per l'obesità. Le anfetamine sono una dei pochi e secondo le informazioni ricevute agiscono nel cervello per diminuire l'appetito ed aumentare la locomozione o il vigore. Tuttavia, queste droghe egualmente sono conosciute per forte l'attivazione del sistema nervoso simpatico, la parte periferica del sistema nervoso conosciuto per accelerare la frequenza cardiaca, per restringere i vasi sanguigni e per sollevare la pressione sanguigna.

Le anfetamine malfamato sono punzonate così come simpaticomimetico.

È stato pensato sempre che gli effetti nocivi dell'anfetamina sull'apparato cardiovascolare derivassero dal loro stimolo diretto dei nervi comprensivi cardiaci stessi, piuttosto che da un atto centrale nel cervello, in cui sappiamo che agisce, per esempio, per sopprimere l'appetito, malgrado la mancanza di prova sperimentale che favorisce un meccanismo sopra l'altro„.

Ana Domingos, ricercatore principale al Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) e professore associato dell'università di Oxford

Tuttavia, i ricercatori hanno sospettato che gli effetti secondari cardiaci delle anfetamine potrebbero effettivamente provenire dal cervello. E se questo fosse vero, hanno immaginato che se potessero progettare una droga che non ha passato la barriera ematomeningea, potrebbero evitare questi risultati indesiderati, mentre forse conservando un atto di anti-obesità.

Per verificare la loro ipotesi, hanno fissato le catene del polimero del polietilene glicole (PARITÀ) all'anfetamina, in un trattamento conosciuto come PEGylation. “PEGylation è usato spesso mascherare una droga dal sistema immunitario dell'organismo, o aumentare la dimensione idrodinamica delle molecole per alterare la loro distribuzione dell'organismo„, spiega Gonçalo Bernardes. Con questo trattamento, hanno creato un più grande, anfetamina di PEGylated, che hanno definito PEGyAMPH. A causa del suo più grande, PEGyAMPH non può penetrare la barriera ematomeningea ed il gruppo ha indicato che è effettivamente assente è i cervelli dei mouse trattati con PEGyAMPH, che non ha mostrato alimentare soppresso né la locomozione aumentata. Questa mancanza di effetti comportamentistici era un'altra conferma che il PEGyAMPH effettivamente non ha attraversato la barriera ematomeningea.

Il gruppo poi ha utilizzato gli itinerari differenti della consegna della droga per confermare che gli effetti cardiovascolari delle anfetamine non sono causati marginalmente ma centralmente invece, provenendo dal cervello. L'uno o l'altro composti, se direttamente consegnato sul cervello, induce gli effetti secondari cardiovascolari. Per contro ed a differenza dell'anfetamina, questi effetti secondari nocivi sono andati se il PEGyAMPH cervello-con parsimonia è consegnato sistematicamente.

Egualmente hanno trovato che l'attivazione dei neuroni comprensivi periferici, che ricevono i segnali dal cervello, è richiesta affinchè le anfetamine centrale-agenti fosse efficace nella lipolisi di stimolazione e perdita di peso di promozione. “Questo significa che l'effetto dell'anti-obesità di un trattamento dell'anfetamina non è come efficace in assenza di un sistema nervoso simpatico intatto, malgrado i sui effetti comportamentistici su appetito e su locomozione„, spiega Inês Mahú.

PEGyAMPH può ancora favorire l'attivazione dei neuroni comprensivi ed aumentare l'output comprensivo periferico sui tessuti adiposi. “E fa questo in modo diverso dell'anfetamina invariata, vale a dire non entrando nel cervello e non legando ad alcuni degli obiettivi molecolari ben noti dell'anfetamina„, aggiunge Gonçalo Bernardes. I ricercatori hanno punzonato così il assympathofacilitator composto, per distinguerlo dal suo predecessore chimico, la classe simpatomimetica. Hanno indicato che l'effetto di PEGyAMPH pricipalmente è mediato dal β2-adrenoceptor (ADRB2), che mostrano per facilitare l'attivazione dei neuroni comprensivi periferici. Questi neuroni precedentemente sono stati indicati dal gruppo di Domingos per fare il grasso per bruciare se sono avviati dai segnali discendenti dal cervello. I ricercatori poi hanno dimostrato che i mouse protetti di PEGyAMPH contro l'obesità malgrado l'assenza di effetti comportamentistici, tali noi hanno fatto diminuire l'appetito ed hanno aumentato l'attività locomotrice. “Era estremamente emozionante quando abbiamo veduto quello, mentre non trattato dei mouse il grasso in eccesso della memoria prontamente che quei che ricevono il trattamento hanno resistito all'obesità„ ha indicato lo studente di Inês Mahú, di PhD al IGC ed il primo autore di questo studio.

PEGyAMPH ha aumentato la lipolisi comprensivo-stimolata nell'organismo, via un trattamento cellulare nominato la lipolisi. Egualmente ha aumentato il thermogenesis, il trattamento di produzione di calore, che brucia le calorie memorizzate in grasso. D'importanza, sebbene PEGyAMPH sollevi il thermogenesis, a differenza delle anfetamine invariate, non causa il più alta temperatura corporea di memoria, perché hanno atti differenti su sistema vascolare periferico e così sulla termoregolazione. L'anfetamina è un vasocostrittore, mentre PEGyAMPH promuove la vasodilatazione via rilassamento del muscolo liscio (conosciuto per comprendere ADRB2), tenendo conto il più alta calore-dissipazione che normalizza la temperatura corporea di memoria. Quindi, la droga del romanzo funziona come lavandino di energia, con cui la generazione di calore direttamente è accoppiata alla sua dissipazione. Ana che Domingos aggiunge “questo è come accendere il calore ed andando le finestre si aprono durante l'inverno: vederete la vostra fattura di gas andare su!„

La droga recentemente progettata presenta parecchi vantaggi sopra i trattamenti tradizionali dell'anfetamina per perdita di peso. Poiché non passa la barriera ematomeningea, PEGyAMPH non è inducente al vizio ed egualmente non pregiudica la funzione cardiovascolare, così evitando gli effetti secondari preoccupantesi che le anfetamine possono causare. Inoltre, egualmente ha migliorato i livelli del glucosio di sangue in mouse aumentando la sensibilità all'insulina, così impedendo il hyperinsulinemia, una circostanza che precede lo sviluppo del diabete di tipo 2. Quindi, PEGyAMPH diminuisce l'obesità con un dimensione-effetto comparabile a quello di AMPH, eppure con un meccanismo distinto in quanto risparmia gli effetti per quanto riguarda atto del cervello, ignorante l'apporto calorico aumentando il dispendio energetico.

L'obesità è un'emissione di salubrità importante attraverso il mondo ed è implicata in molti stati di salute seri quali il diabete, la malattia di cuore ed il cancro. Pre--clinico convalidato di AlthoughPEGyAMPHis soltanto, questa nuova droga di perdita di peso porta la speranza per un trattamento più sicuro e più redditizio che quelle attualmente disponibili.

Il IGC ed unità dell'innovazione e di trasferimento di tecnologia dell'IMM stanno lavorando per concedere una licenza a questa tecnologia, già brevettata, ai partner industriali assicurandosi che questa scoperta raggiunga la società.

Source:
Journal reference:

Mahú, I., et al. (2020) Brain-Sparing Sympathofacilitators Mitigate Obesity without Adverse Cardiovascular Effects. Cell Metabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.013.