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A anfetamina nova da perda de peso podia potencial evitar efeitos secundários prejudiciais

Os pesquisadores desenvolveram uma anfetamina nova da perda de peso que poderia potencial evitar os efeitos secundários de uns tratamentos mais velhos. Historicamente, anfetamina-como drogas tais como o phentermine aprovado pelo FDA foram algumas das drogas as mais populares da anti-obesidade que foram prescritas nunca. Trabalham no cérebro suprimindo o apetite mas, além de ser aditivos, podem igualmente ter efeitos secundários perigosos tais como a frequência cardíaca, a hipertensão e a hipertermia aumentadas. Agora, a equipe de Ana Domingos, o investigador principal no Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) e o professor adjunto da universidade de Oxford, junto com Gonçalo Bernardes, investigador principal no Instituto de Medicina Molecular (IMM) e leitor na universidade Cambridge, alteraram a anfetamina de modo que não entrasse no cérebro ao evitar seus efeitos secundários conhecidos.

Apesar oficialmente da declaração uma doença crónica há muito poucos tratamentos duradouros e eficazes na redução de custos para a obesidade. As anfetaminas são uma do poucos e actuam segundo as informações recebidas no cérebro para reduzir o apetite e aumentar a locomoção ou o vigor. Contudo, estas drogas são sabidas igualmente fortemente ativando o sistema nervoso simpático, a parte periférica do sistema nervoso conhecido para acelerar a frequência cardíaca, para constringir vasos sanguíneos e para levantar a pressão sanguínea.

As anfetaminas são inventadas assim infamously como sympathomimetic.

Pensou-se sempre que os efeitos nocivos da anfetamina no sistema cardiovascular resultaram de sua estimulação directa dos nervos simpáticos cardíacos ela mesma, um pouco do que de uma acção central no cérebro, onde nós sabemos que actua, por exemplo, para suprimir o apetite, apesar da falta da evidência experimental que favorece um mecanismo sobre o outro”.

Ana Domingos, investigador principal no Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) e professor adjunto da universidade de Oxford

Contudo, os pesquisadores suspeitaram que os efeitos secundários cardíacos das anfetaminas poderiam certamente originar no cérebro. E se isto era verdadeiro, imaginaram que se poderiam projectar uma droga que não passasse a barreira do sangue-cérebro, poderiam evitar estes resultados indesejáveis, quando talvez retendo uma acção da anti-obesidade.

Para testar sua hipótese, anexaram correntes do polímero do glicol de polietileno (PEG) à anfetamina, em um processo conhecido como PEGylation. “PEGylation é usado frequentemente mascarar uma droga do sistema imunitário do corpo, ou para aumentar o tamanho hidrodinâmico das moléculas para alterar sua distribuição no corpo”, explica Gonçalo Bernardes. Com este processo, criaram uma maior, a anfetamina de PEGylated, que dublaram PEGyAMPH. Devido a seu tamanho maior, PEGyAMPH não pode penetrar a barreira do sangue-cérebro e a equipe mostrou que é certamente ausente é os cérebros dos ratos tratados com o PEGyAMPH, que não mostrou a alimentação suprimida nem a locomoção aumentada. Esta falta de efeitos comportáveis era uma outra confirmação que o PEGyAMPH não cruzou certamente a barreira do sangue-cérebro.

A equipe usou então rotas diferentes da entrega da droga para confirmar que os efeitos cardiovasculares das anfetaminas não estão causados perifèrica mas centralmente pelo contrário, originando do cérebro. Qualquer um compostos, se entregado directamente no cérebro, induz efeitos secundários cardiovasculares. Inversamente, e ao contrário da anfetamina, estes efeitos secundários nocivos são idos se o PEGyAMPH cérebro-frugalmente é entregado sistemàtica.

Igualmente encontraram que a activação dos neurônios simpáticos periféricos, que recebem sinais do cérebro, está exigida para que as anfetaminas deactuação sejam eficaz na lipólise de estimulação e em promover a perda de peso. “Isto significa que o efeito da anti-obesidade de um tratamento da anfetamina não é como eficaz na ausência de um sistema nervoso simpático intacto, apesar de seus efeitos comportáveis no apetite e na locomoção”, explica Inês Mahú.

PEGyAMPH pode ainda favorecer a activação dos neurônios simpáticos e aumentar a saída simpática periférica em tecidos adiposos. “E faz este de uma forma diferente da anfetamina unmodified, a saber não entrando no cérebro e não ligando a alguns dos alvos moleculars conhecidos da anfetamina”, adiciona Gonçalo Bernardes. Os pesquisadores inventaram assim o assympathofacilitator composto, para distingui-lo de seu antecessor químico, a classe sympathomimetic. Mostraram que o efeito de PEGyAMPH está negociado principalmente pelo β2-adrenoceptor (ADRB2), que mostram para facilitar a activação dos neurônios simpáticos periféricos. Estes neurônios estiveram mostrados previamente pela equipe de Domingos para fazer a gordura para queimar-se se são provocados por sinais descendentes do cérebro. Os pesquisadores então demonstraram que PEGyAMPH protegeu ratos contra a obesidade apesar da ausência de efeitos comportáveis, tais que nós diminuíram o apetite e aumentaram a actividade locomotora. “Era extremamente emocionante quando nós vimos aquele, quando não tratada dos ratos a gordura adicional da loja prontamente que essas que recebem o tratamento resistiram o ganho de peso” indicou Inês Mahú, aluno de doutoramento no IGC e primeiro autor deste estudo.

PEGyAMPH aumentou a divisão gorda simpático-estimulada no corpo, através de um processo celular nomeado lipólise. Igualmente aumentou o thermogenesis, o processo de produção de calor, que queima calorias armazenadas na gordura. Importante, embora PEGyAMPH aumente o thermogenesis, ao contrário das anfetaminas unmodified, não causa uma mais alta temperatura corporal do núcleo, porque têm acções diferentes no vasculature periférico e assim no thermoregulation. A anfetamina é uma vasoconstrictor, visto que PEGyAMPH promove o vasodilation através do abrandamento do músculo liso (conhecido para envolver ADRB2), permitindo uma calor-dissipação mais alta que normalize a temperatura corporal do núcleo. Assim, a droga da novela funciona como um dissipador da energia, por meio de que a geração de calor é acoplada directamente a sua dissipação. Ana que Domingos adiciona “este é como o giro sobre do calor e saindo os indicadores abrem durante o inverno: você verá sua conta de gás ir acima!”

A droga recentemente projetada tem diversas vantagens sobre tratamentos tradicionais da anfetamina para a perda de peso. Porque não passa a barreira do sangue-cérebro, PEGyAMPH não é aditivo e igualmente não afecta a função cardiovascular, assim evitando os efeitos secundários de preocupação que as anfetaminas podem causar. Além disso, igualmente melhorou níveis da glicemia nos ratos aumentando a sensibilidade à insulina, assim impedindo o hyperinsulinemia, uma circunstância que precedesse a revelação do tipo - diabetes 2. Daqui, PEGyAMPH reduz a obesidade com um tamanho-efeito comparável àquele de AMPH, contudo com um mecanismo distinto que poupa efeitos em relação à acção do cérebro, ultrapassando a entrada calórica aumentando a despesa de energia.

A obesidade é um problema de saúde principal através do mundo e é implicada em muitas normas sanitárias sérias tais como o diabetes, a doença cardíaca e o cancro. AlthoughPEGyAMPHis validado somente pre-clinically, esta droga nova da peso-perda traz a esperança para um tratamento mais seguro e mais eficaz na redução de custos do que aquelas actualmente disponíveis.

O IGC e da inovação e de transferência tecnológica da IMM unidades estão trabalhando para licenciar esta tecnologia, já patenteada, aos sócios industriais assegurando-se de que esta descoberta alcance a sociedade.

Source:
Journal reference:

Mahú, I., et al. (2020) Brain-Sparing Sympathofacilitators Mitigate Obesity without Adverse Cardiovascular Effects. Cell Metabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.013.