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La nueva anfetamina de la baja de peso podía potencialmente evitar efectos secundarios dañinos

Los investigadores desarrollaron una nueva anfetamina de la baja de peso que podría potencialmente evitar los efectos secundarios de más viejos tratamientos. Históricamente, anfetamina-como las drogas tales como phentermine aprobado por la FDA han sido algunas de las drogas más populares de la anti-obesidad que se han prescrito nunca. Trabajan en el cerebro suprimiendo apetito pero, además de ser adictivas, pueden también tener efectos secundarios peligrosos tales como ritmo cardíaco, hipertensión e hipertermia crecientes. Ahora, las personas de la anecdotario Domingo, el investigador principal en el Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) y el profesor adjunto de la universidad de Oxford, así como Gonçalo Bernardes, investigador principal en el Instituto de Medicina Molecular (IMM) y programa de lectura en la universidad Cambridge, han modificado la anfetamina de modo que no entre en el cerebro mientras que evite sus efectos secundarios sabidos.

A pesar de oficialmente la declaración una enfermedad crónica hay muy pocos tratamientos duraderos y de poco costo para la obesidad. Las anfetaminas son una del pocos y actúan según se informa en el cerebro para reducir apetito y para aumentar la locomoción o el vigor. Sin embargo, estas drogas también se saben para fuertemente activar el sistema nervioso comprensivo, la parte periférica del sistema nervioso sabido para acelerar el ritmo cardíaco, para restringir los vasos sanguíneos y para aumentar la presión arterial.

Las anfetaminas infame se acuñan así como simpaticomiméticas.

Fue pensado siempre que los efectos nocivos de la anfetamina sobre el sistema cardiovascular resultaron de un su estímulo directo de los nervios comprensivos cardiacos ellos mismos, bastante que de una acción central en el cerebro, donde sabemos que actúa, por ejemplo, para suprimir apetito, a pesar de la falta de pruebas experimentales que favorece un mecanismo sobre el otro”.

Anecdotario Domingo, investigador principal en el Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) y profesor adjunto de la universidad de Oxford

Sin embargo, los investigadores sospecharon que los efectos secundarios cardiacos de anfetaminas podrían originar de hecho en el cerebro. Y si esto era verdad, se imaginaban que si podrían diseñar una droga que no pasó la barrera hematoencefálica, podrían evitar estos resultados indeseados, mientras que quizás conservando una acción de la anti-obesidad.

Para probar su hipótesis, sujetaron cadenas del polímero del glicol de polietileno (ESPIGA) a la anfetamina, en un proceso conocido como PEGylation. “PEGylation es de uso frecuente encubrir una droga del sistema inmune de la carrocería, o aumentar la talla hidrodinámica de moléculas para alterar su distribución en la carrocería”, explica Gonçalo Bernardes. Con este proceso, crearon un más grande, la anfetamina de PEGylated, que apararon PEGyAMPH. Debido a su más de gran tamaño, PEGyAMPH no puede penetrar la barrera hematoencefálica y las personas mostraron que están de hecho ausentes son los cerebros de los ratones tratados con PEGyAMPH, que no mostró introducir suprimido ni la locomoción creciente. Esta falta de efectos del comportamiento era otra confirmación que el PEGyAMPH no cruzó de hecho la barrera hematoencefálica.

Las personas entonces utilizaron diversas rutas del lanzamiento de la droga para confirmar que los efectos cardiovasculares de anfetaminas no están causados periféricamente sino centralmente en lugar de otro, originando del cerebro. Cualquiera las composiciones, si está entregada directamente sobre el cerebro, induce efectos secundarios cardiovasculares. Inversamente, y a diferencia de la anfetamina, se van estos efectos secundarios nocivos si el PEGyAMPH cerebro-escasamente se entrega sistémico.

También encontraron que la activación de las neuronas comprensivas periféricas, que reciben señales del cerebro, está requerida para que las anfetaminas central-que actúan sean efectiva en lipolisis estimulante y ascender baja de peso. “Esto significa que el efecto de la anti-obesidad de un tratamiento de la anfetamina no está como efectivo en ausencia de un sistema nervioso comprensivo intacto, a pesar de sus efectos del comportamiento sobre apetito y la locomoción”, explica Inês Mahú.

PEGyAMPH puede todavía favorecer la activación de neuronas comprensivas y aumentar rendimiento comprensivo periférico sobre tejidos adiposos. “Y hace el de una manera diferente de la anfetamina sin modificar, a saber no entrando en el cerebro y no atando a algunos de los objetivos moleculares bien conocidos de la anfetamina”, agrega Gonçalo Bernardes. Los investigadores acuñaron así el assympathofacilitator compuesto, para distinguirlo de su precursor químico, la clase simpaticomimética. Mostraron que el efecto de PEGyAMPH es mediado principal por el β2-adrenoceptor (ADRB2), que muestran para facilitar la activación de neuronas comprensivas periféricas. Estas neuronas fueron mostradas previamente por las personas de Domingo para hacer la grasa para quemar si son accionadas por las señales descendentes del cerebro. Los investigadores después demostraron que PEGyAMPH protegió ratones contra obesidad a pesar de la ausencia de efectos del comportamiento, tales que disminuimos apetito y aumentaron actividad locomotora. “Era extremadamente emocionante cuando vimos eso, mientras que es no tratada de los ratones de la grasa del almacén fácilmente exceso que las que está que recibían el tratamiento resistieron avance de peso” declaró el estudiante de Inês Mahú, del doctorado en el IGC y al primer autor de este estudio.

PEGyAMPH aumentó avería gorda comprensivo-estimulada en la carrocería, vía un proceso celular nombrado lipolisis. También aumentó el thermogenesis, el proceso de la producción de calor, que quema calorías salvadas en grasa. Importantemente, aunque PEGyAMPH aumente thermogenesis, a diferencia de las anfetaminas sin modificar, no causa una temperatura del cuerpo más alta de la base, porque tienen diversas acciones en vasculatura periférica y así en la termorregulación. La anfetamina es una vasoconstrictor, mientras que PEGyAMPH asciende la vasodilatación vía la relajación del músculo liso (sabida para implicar ADRB2), teniendo en cuenta una calor-disipación más alta que normalice temperatura del cuerpo de la base. Así, la droga de la novela funciona como un sumidero de la energía, por el que la generación de calor se acople directamente a su disipación. La anecdotario Domingo agrega “esto es como girar el calor y yéndose las ventanas se abren durante el invierno: usted verá su cuenta de gas subir!”

La droga nuevamente diseñada tiene varias ventajas sobre los tratamientos tradicionales de la anfetamina para la baja de peso. Porque no pasa la barrera hematoencefálica, PEGyAMPH no es adictivo y también no afecta a la función cardiovascular, así evitando los efectos secundarios de preocupación que las anfetaminas pueden causar. Por otra parte, también perfeccionó niveles de la glucosa en sangre en ratones aumentando sensibilidad a la insulina, así previniendo hyperinsulinemia, una condición que precede el revelado del tipo - diabetes 2. Por lo tanto, PEGyAMPH reduce obesidad con un talla-efecto comparable al de AMPH, con todo con un mecanismo distinto en que pasa sin efectos referente a la acción del cerebro, reemplazando la aportación calórica aumentando gastos energéticos.

La obesidad es un problema de salud importante a través del mundo y se implica en muchas condiciones de salud serias tales como diabetes, enfermedad cardíaca y cáncer. AlthoughPEGyAMPHis validado solamente pre-clinically, esta nueva droga de la peso-baja trae la esperanza de un tratamiento más seguro y más de poco costo que ésos actualmente disponibles.

El IGC y las unidades de la transferencia de la innovación y de tecnologías del IMM están trabajando para autorizar esta tecnología, patentada ya, a los socios industriales asegurándose de que este descubrimiento alcanza a la sociedad.

Source:
Journal reference:

Mahú, I., et al. (2020) Brain-Sparing Sympathofacilitators Mitigate Obesity without Adverse Cardiovascular Effects. Cell Metabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.013.