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Les variations de la région « de la question foncée » du génome peuvent rendre des patients susceptibles des maladies inflammatoires

Une étude aboutie par des chercheurs à l'institut de Babraham en collaboration avec l'institut de Wellcome Sanger a découvert comment les variations d'une région sans protéines « de question foncée » de codage du génome pourraient rendre des patients susceptibles d'auto-immune complexe et des maladies allergiques telles que la maladie inflammatoire de l'intestin.

L'étude en souris et cellules humaines indique un contact génétique principal qui aide des réactions immunitaires pour demeurer en test. Aujourd'hui publié dans la principale nature de tourillon scientifique, la recherche, comportant des collaborations des institutions de recherche au R-U et mondial, recense un objectif thérapeutique potentiel neuf pour la demande de règlement des maladies inflammatoires.

Au cours des vingt dernières années, la base génétique de la susceptibilité à auto-immune complexe et maladies allergiques, telles que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le diabète de type 1 et l'asthme, a été rétrécie vers le bas à une région particulière du chromosome 11.

Ce travail a les études de la taille du génome d'association de large échelle impliquée (GWAS), une comparaison de la taille du génome de « endroit-le-différence » entre les génomes des personnes avec ou sans une maladie, pour mettre en valeur des régions de variation de l'indicatif d'ADN. Ceci peut recenser des origines génétiques potentielles, et indique les objectifs possibles de médicament.

Cependant, la plupart des variations génétiques responsables de la susceptibilité à immunisé complexe et aux maladies allergiques sont concentrées dans les régions du génome qui ne codent pas des protéines - question la « foncée » du génome. Ceci signifie qu'il n'y a pas toujours un objectif clair de gène pour l'enquête postérieure et le développement des demandes de règlement.

Les progrès récents dans des approches basées sur ordonnancer ont prouvé que ces altérations génétiques maladie-associées sont concentrées dans des régions des amplificateurs appelés d'ADN, qui agissent en tant que des contacts pour régler avec précision l'expression des gènes.

Les développements techniques ultérieurs ont permis à des scientifiques de dresser la carte des interactions matérielles entre différentes parties distantes du génome dans 3D, ainsi ils peuvent brancher des amplificateurs dans des régions de non-codage à leur gène cible.

Pour gagner l'analyse dans la maladie inflammatoire, une grande équipe de recherche avait l'habitude ces méthodes pour étudier une région énigmatique de non-protéine-codage du génome dont les variations génétiques sont associées au risque de maladie immunisé accru.

Elles ont recensé un élément d'amplificateur qui est exigé pour les « gardiens de la paix » du système immunitaire et des médiateurs de réaction immunitaire, cellules de T de réglementation (Tregs), pour équilibrer une réaction immunitaire.

Aboutissez le chercheur et le chef de groupe d'institut de Babraham, M. Rahul Roychoudhuri a dit : « Le système immunitaire a besoin d'une voie d'éviter des réactions à auto- inoffensif et les corps étrangers et les cellules de Treg jouent un rôle indispensable en cela.

Ils sont également essentiels dans le reste de mise à jour dans le système immunitaire, de sorte que nos réactions immunitaires soient maintenues dans la vérification pendant les infections.

Tregs représentent seulement un petit pourcentage des cellules composant notre système immunitaire complet mais ils sont essentiels ; sans eux nous mourons de l'inflammation excessive. En dépit de ce rôle majeur, il y a eu peu de preuve qui joint sans équivoque les variations génétiques qui rendent certaines personnes susceptibles des maladies inflammatoires aux changements du fonctionnement de Treg.

Il s'avère que les régions de non-protéine-codage nous ont fournies l'opportunité d'aborder cette question importante dans le domaine. »

L'évolution a donné aux chercheurs un coup de main. Les chercheurs ont tiré profit d'une synténie partagée appelée d'approche, où pas simplement des gènes sont économisés entre la substance, mais d'une partie entière du génome.

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Ils ont employé cette similitude génomique pour traduire ce qui a été connue au sujet de l'amplificateur dans le génome humain et pour trouver la région correspondante chez les souris. Ils ont alors exploré l'effet biologique de retirer l'amplificateur utilisant des modèles de souris.

Les chercheurs ont constaté que l'élément d'amplificateur règle l'expression d'un gène en cellules de Treg, qui code une protéine GARP appelé (glycoprotéine des répétitions prédominantes).

Ils ont montré cela effaçant cet élément d'amplificateur entraîné la perte de la protéine de GARP en cellules de Treg, et une réaction excessive à une inflammation déclenchée de la garniture de côlon.

Ceci a expliqué que l'amplificateur est exigé pour l'élimination Treg-assistée des colitis, avec un rôle pour la protéine de GARP dans ce contrôle de système immunitaire.

Il y avait un effet similaire en cellules de Treg d'être humain des donneurs de sang en bonne santé. Les chercheurs ont recensé une région d'amplificateur dont l'activité a été influencée par variation génétique particulièrement en cellules de Treg.

L'amplificateur a directement agi l'un sur l'autre avec la forme humaine du même gène, et les variations génomiques se produisant dans l'élément d'amplificateur ont été associées à l'expression réduite de GARP.

M. Gosia Trynka, un auteur supérieur sur le papier de l'institut de Wellcome Sanger et des objectifs ouverts, a dit :

La variation génétique fournit des indices importants dans les procédés de la maladie qui peuvent être visés par des médicaments. Dans nos efforts conjoints ici, nous avons combiné la recherche d'être humain et de souris pour gagner l'analyse inestimable dans des procédés complexes étant à la base des maladies immunisées.

Ceci a recensé GARP comme objectif neuf prometteur de médicament et nous porte une opération plus près de développer des traitements plus efficaces pour des gens souffrant des maladies telles que l'asthme ou la maladie inflammatoire de l'intestin. »

M. Roychoudhuri conclut : Les « décennies de la recherche ont maintenant recensé les variations de nos génomes qui en rendent de nous plus susceptible des maladies inflammatoires que d'autres. Il a été très difficile, cependant, pour sembler raisonnable de la façon dont ces variations associent à la maladie immunisée puisque bon nombre d'entre elles se produisent dans des régions de non-protéine-codage, et pour cette raison les implications de ces modifications sont mal comprises.

Les « études de ce type nous permettront de joindre les contacts génétiques qui demeurent couramment dans de telles régions maladie-associées de non-codage avec les gènes qu'ils règlent dans différents types de cellules. Ceci fournira des analyses neuves dans les types de cellules et la biologie de maladie sous-jacente de gènes et fournira les objectifs neufs pour le développement thérapeutique. »

Source:
Journal reference:

Nasrallah, R. et al. (2020) A distal enhancer at risk locus 11q13.5 promotes suppression of colitis by Treg cells. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7.