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Le variazioni nella regione “della materia oscura„ del genoma possono rendere i pazienti suscettibili delle malattie infiammatorie

Uno studio piombo dai ricercatori all'istituto di Babraham in collaborazione con l'istituto di Wellcome Sanger ha scoperto come le variazioni in una regione senza proteine “della materia oscura„ di codifica del genoma potrebbero rendere i pazienti suscettibili delle malattie autoimmuni ed allergiche complesse quale la malattia di viscere infiammatoria.

Lo studio in mouse e cellule umane rivela un'opzione genetica chiave che le risposte immunitarie di guide rimangono nell'assegno. Pubblicato oggi nella natura principale del giornale scientifico, la ricerca, comprendente le collaborazioni con i centri di ricerca nel Regno Unito e mondiale, identifica un nuovo obiettivo terapeutico potenziale per il trattamento delle malattie infiammatorie.

Durante gli ultimi venti anni, base genetica di predisposizione alle malattie autoimmuni ed allergiche complesse, quale il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, il diabete di tipo 1 e l'asma, è stata restretta ad una regione particolare di cromosoma 11.

Questo lavoro ha compreso gli studi genoma di ampiezza di associazione della larga scala (GWAS), un confronto genoma di ampiezza “di punto--differenza„ fra i genoma delle persone con o senza una malattia, per evidenziare le regioni di variazione nel codice del DNA. Ciò può identificare le cause genetiche potenziali e rivela gli obiettivi possibili della droga.

Tuttavia, la maggior parte delle variazioni genetiche responsabili della predisposizione alle malattie immuni ed allergiche complesse sono concentrate all'interno delle regioni del genoma che non codificano le proteine - “la materia oscura„ del genoma. Ciò significa che non c' è sempre un chiaro obiettivo del gene per indagine successiva e lo sviluppo dei trattamenti.

Gli avanzamenti recenti agli negli approcci basati ordinare hanno indicato che questi cambiamenti genetici malattia-associati sono concentrati all'interno delle regioni di rinforzatori chiamati DNA, che fungono da opzioni per regolamentare precisamente l'espressione dei geni.

Ulteriori sviluppi tecnologici hanno permesso che gli scienziati mappassero le interazioni fisiche fra le parti remote differenti del genoma in 3D, in modo da possono connettere i rinforzatori nelle regioni di non codifica con il loro gene dell'obiettivo.

Per guadagnare la comprensione nella malattia infiammatoria, un grande gruppo dei ricercatori ha usato questi metodi per studiare una regione enigmatica di non proteina codifica del genoma di cui le variazioni genetiche sono associate con il rischio immune aumentato di malattia.

Hanno identificato un elemento che è richiesto per “le forze di pace„ del sistema immunitario ed i mediatori di risposta immunitaria, celle di T regolarici (Tregs) del rinforzatore, per saldare una risposta immunitaria.

Piombo il ricercatore e la guida del gruppo dell'istituto di Babraham, il Dott. Rahul Roychoudhuri ha detto: “Il sistema immunitario ha bisogno di un modo di impedire le reazioni a auto- inoffensivo e le sostanze non Xeros e le celle di Treg svolgono un ruolo vitale in questa.

Sono egualmente cruciali in bilanciamento di mantenimento nel sistema immunitario, di modo che le nostre risposte immunitarie sono tenute nell'assegno durante le infezioni.

Tregs rappresenta soltanto una piccola percentuale delle celle che compongono il nostro sistema immunitario completo ma sono essenziali; senza di loro moriamo da eccessiva infiammazione. Malgrado questo ruolo importante, c'è stato poca prova che collega inequivocabilmente le variazioni genetiche che inducono le persone sicure ad essere suscettibili delle malattie infiammatorie ai cambiamenti nella funzione di Treg.

Risulta che le regioni di non proteina codifica ci hanno fornito l'opportunità di rivolgere questo problema importante nel campo.„

L'evoluzione ha dato ai ricercatori una mano amica. I ricercatori hanno approfittato di un approccio chiamato synteny comune, dove non appena i geni sono conservati fra le specie, ma un'intera sezione del genoma.

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Hanno usato questa similarità genomica per tradurre che cosa è stata conosciuta circa il rinforzatore nel genoma umano e per trovare la regione corrispondente in mouse. Poi hanno esplorato l'effetto biologico di eliminazione del rinforzatore facendo uso dei modelli del mouse.

I ricercatori hanno trovato che l'elemento del rinforzatore gestisce l'espressione di un gene in celle di Treg, che codifica una proteina chiamata GARP (glicoproteina ripetizioni predominanti).

Hanno mostrato quello che cancellano questo elemento del rinforzatore causato la perdita della proteina di GARP in celle di Treg e una risposta incontrollata ad un'infiammazione avviata del rivestimento del colon.

Ciò ha dimostrato che il rinforzatore è richiesto per soppressione Treg-mediata di colite, con un ruolo per la proteina di GARP in questo controllo di sistema immunitario.

C'era un simile effetto in celle di Treg dell'essere umano dai donatori di sangue in buona salute. I ricercatori hanno identificato una regione del rinforzatore di cui l'attività è stata urtata tramite la variazione genetica specificamente in celle di Treg.

Il rinforzatore direttamente ha interagito con il modulo umano dello stesso gene e le variazioni genomiche che accadono nell'elemento del rinforzatore sono state associate con l'espressione diminuita di GARP.

Il Dott. Gosia Trynka, un autore senior sul documento dall'istituto di Wellcome Sanger e dagli obiettivi aperti, ha detto:

La variazione genetica fornisce le bugne importanti nei trattamenti di malattia che possono essere mirati a dalle droghe. Nei nostri sforzi comuni qui, abbiamo combinato la ricerca del mouse e dell'essere umano per guadagnare la comprensione inestimabile nei trattamenti complessi che sono alla base delle malattie immuni.

Ciò ha identificato GARP come obiettivo nuovo di promessa della droga e ci porta un punto più vicino a sviluppare le terapie più efficienti per la gente che soffre dalle malattie quali asma o la malattia di viscere infiammatoria.„

Il Dott. Roychoudhuri conclude: “Le decadi della ricerca ora hanno identificato le variazioni in nostri genoma che rendono alcuno di noi più suscettibile delle malattie infiammatorie che altri. È stato molto difficile, tuttavia, avere significato di come queste variazioni si riferiscono alla malattia immune poiché molte di loro si presentano nelle regioni di non proteina codifica e quindi le implicazioni di questi cambiamenti sono capite male.

“Gli studi come questi ci permetteranno di collegare le opzioni genetiche che risiedono comunemente in tali regioni malattia-associate di non codifica con i geni che gestiscono nei tipi differenti delle cellule. Ciò renderà le nuove comprensioni nei tipi e nei geni delle cellule che sono alla base della biologia di malattia e fornirà i nuovi obiettivi per lo sviluppo terapeutico.„

Source:
Journal reference:

Nasrallah, R. et al. (2020) A distal enhancer at risk locus 11q13.5 promotes suppression of colitis by Treg cells. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7.