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As variações “na região da matéria escura” do genoma podem fazer pacientes suscetíveis às doenças inflamatórios

Um estudo conduzido por pesquisadores no instituto de Babraham em colaboração com o instituto de Wellcome Sanger descobriu como as variações em uma região da matéria escura” da codificação da não-proteína “do genoma poderiam fazer pacientes suscetíveis às doenças auto-imunes e alérgicas complexas tais como a doença de entranhas inflamatório.

O estudo nos ratos e em pilhas humanas revela um interruptor genético chave que as respostas imunes das ajudas permaneçam na verificação. Publicado hoje na natureza principal do jornal científico, a pesquisa, envolvendo colaborações com as instituições de pesquisa no Reino Unido e mundial, identifica um alvo terapêutico potencial novo para o tratamento de doenças inflamatórios.

Sobre os últimos vinte anos, a base genética da susceptibilidade às doenças auto-imunes e alérgicas complexas, tais como a doença de Crohn, a colite ulcerosa, dactilografa - 1 diabetes e asma, foram reduzidos para baixo a uma região particular do cromossoma 11.

Este trabalho envolveu os estudos genoma-largos da associação da grande escala (GWAS), uma comparação genoma-larga da “ponto--diferença” entre os genomas dos indivíduos com ou sem uma doença, para destacar regiões de variação no código do ADN. Isto pode identificar causas genéticas potenciais, e revela alvos possíveis da droga.

Contudo, a maioria das variações genéticas responsáveis para a susceptibilidade às doenças imunes e alérgicas complexas são concentradas dentro das regiões do genoma que não codificam proteínas - a matéria “escura” do genoma. Isto significa que não há sempre um alvo claro do gene para a posterior investigação e a revelação dos tratamentos.

Os avanços recentes em aproximações arranjar em seqüência-baseadas mostraram que estas mudanças genéticas doença-associadas estão concentradas dentro das regiões de realçadores chamados ADN, que actuam enquanto interruptores para regular precisamente a expressão dos genes.

Umas revelações tecnologicos mais adicionais permitiram que os cientistas tracem interacções físicas entre partes remotas diferentes do genoma em 3D, assim que podem conectar realçadores em regiões da não-codificação com seu gene do alvo.

Para ganhar a introspecção na doença inflamatório, uma grande equipe dos pesquisadores usou estes métodos para estudar uma região enigmática da não-proteína-codificação do genoma cujas as variações genéticas são associadas com o risco imune aumentado da doença.

Identificaram um elemento que fosse exigido para os “defensores da paz” do sistema imunitário e mediadores da resposta imune, pilhas do realçador de T reguladoras (Tregs), para equilibrar uma resposta imune.

Conduza o pesquisador e o líder do grupo do instituto de Babraham, Dr. Rahul Roychoudhuri disse: “O sistema imunitário precisa uma maneira de impedir reacções ao auto inofensivo e as substâncias estrangeiras e as pilhas de Treg jogam um papel vital nesta.

São igualmente cruciais no balanço de manutenção no sistema imunitário, de modo que nossas respostas imunes sejam mantidas na verificação durante infecções.

Tregs representa somente uma porcentagem pequena das pilhas que compo nosso sistema imunitário completo mas são essenciais; sem elas nós morremos da inflamação excessiva. Apesar deste papel importante, houve pouca evidência que liga unequivocally as variações genéticas que fazem com que determinados indivíduos sejam suscetíveis às doenças inflamatórios às mudanças na função de Treg.

Despeja que as regiões da não-proteína-codificação nos forneceram a oportunidade de endereçar esta pergunta importante no campo.”

A evolução deu aos pesquisadores uma mão amiga. Os pesquisadores aproveitaram-se de uma aproximação chamada synteny compartilhado, onde não apenas os genes são conservados entre a espécie, mas uma secção inteira do genoma.

Similar a encontrar a parte de sua coleção de livro duplicou na casa do seu vizinho, incluindo o pedido de seu regime na estante.

Usaram esta similaridade genomic para traduzir o que foi sabida sobre o realçador no genoma humano e para encontrar a região correspondente nos ratos. Exploraram então o efeito biológico de remover o realçador usando modelos do rato.

Os pesquisadores encontraram que o elemento do realçador controla a expressão de um gene em pilhas de Treg, que codificasse uma proteína chamada GARP (glicoproteína as repetições predominantes).

Mostraram aquele que suprimem deste elemento do realçador causado a perda da proteína de GARP em pilhas de Treg, e uma resposta descontrolada a uma inflamação provocada do forro dos dois pontos.

Isto demonstrou que o realçador está exigido para a supressão Treg-negociada da colite, com um papel para a proteína de GARP neste controle de sistema imunitário.

Havia um efeito similar em pilhas de Treg do ser humano dos doadores de sangue saudáveis. Os pesquisadores identificaram uma região do realçador cuja a actividade fosse impactada pela variação genética especificamente em pilhas de Treg.

O realçador interagiu directamente com o formulário humano do mesmo gene, e as variações genomic que ocorrem no elemento do realçador foram associadas com a expressão reduzida de GARP.

O Dr. Gosia Trynka, um autor superior no papel do instituto de Wellcome Sanger e dos alvos abertos, disse:

A variação genética fornece indícios importantes nos processos da doença que podem ser visados por drogas. Em nossos esforços conjuntos aqui, nós combinamos a pesquisa do ser humano e do rato para ganhar a introspecção inestimável nos processos complexos que são a base de doenças imunes.

Isto identificou GARP como um alvo novo prometedor da droga e traz-nos uma etapa mais perto de desenvolver umas terapias mais eficientes para os povos que sofrem das doenças tais como a asma ou a doença de entranhas inflamatório.”

O Dr. Roychoudhuri conclui: As “décadas da pesquisa têm identificado agora as variações em nossos genomas que fazem algum de nós mais suscetível às doenças inflamatórios do que outro. Foi muito difícil, contudo, para fazer o sentido de como estas variações se relacionam à doença imune desde que muitas delas ocorrem em regiões da não-proteína-codificação, e conseqüentemente as implicações destas mudanças são compreendidas deficientemente.

Os “estudos tais como estes permitir-nos-ão de ligar os interruptores genéticos que residem geralmente em tais regiões doença-associadas da não-codificação com os genes que controlam em tipos diferentes da pilha. Isto renderá introspecções novas nos tipos e nos genes da pilha que são a base da biologia da doença e fornecerá alvos novos para a revelação terapêutica.”

Source:
Journal reference:

Nasrallah, R. et al. (2020) A distal enhancer at risk locus 11q13.5 promotes suppression of colitis by Treg cells. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7.