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Las variaciones en la región de la “materia oscura” del genoma pueden hacer a pacientes susceptibles a las enfermedades inflamatorias

Un estudio llevado por los investigadores en el instituto de Babraham en colaboración con el instituto de Wellcome Sanger ha destapado cómo las variaciones en una región sin proteínas de la “materia oscura” de la codificación del genoma podrían hacer a pacientes susceptibles a las enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas tales como síndrome del intestino irritable.

El estudio en ratones y células humanas revela un interruptor genético dominante que las inmunorespuestas de las ayudas sigan siendo en la verificación. Publicado hoy en la naturaleza de cabeza del gorrón científico, la investigación, implicando colaboraciones con las instituciones de investigación en el Reino Unido y mundial, determina un nuevo objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Sobre los veinte años pasados, la base genética de la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas, tales como enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la diabetes del tipo 1 y el asma, se ha estrechado hacia abajo a una región determinada del cromosoma 11.

Este trabajo ha implicado los estudios genoma-anchos de la asociación del gran escala (GWAS), una comparación genoma-ancha de la “sitio--diferencia” entre los genomas de individuos con o sin una enfermedad, para destacar regiones de variación en la clave de la DNA. Esto puede determinar causas genéticas potenciales, y revela objetivos posibles de la droga.

Sin embargo, la mayor parte de las variaciones genéticas responsables de la susceptibilidad a las enfermedades inmunes y alérgicas complejas se concentran dentro de las regiones del genoma que no codifican las proteínas - la materia “oscura” del genoma. Esto significa que no hay siempre un objetivo sin obstrucción del gen para la posterior investigación y el revelado de tratamientos.

Los avances recientes en aproximaciones ordenar-basadas han mostrado que estos cambios genéticos enfermedad-asociados están concentrados dentro de regiones de reforzadores llamados DNA, que actúan mientras que los interruptores para regular exacto la expresión de genes.

Otros progresos tecnológicos han permitido que los científicos correlacionen acciones recíprocas físicas entre diversas partes alejadas del genoma en 3D, así que pueden conectar reforzadores en regiones de la no-codificación con su gen del objetivo.

Para ganar discernimiento en enfermedad inflamatoria, las personas grandes de investigadores utilizaron estos métodos para estudiar una región enigmática de la no-proteína-codificación del genoma cuyas variaciones genéticas se asocian a riesgo inmune creciente de la enfermedad.

Determinaron un elemento que se requiere para las “fuerzas de paz” del sistema inmune y los mediadores de la inmunorespuesta, células de T reguladoras (Tregs) del reforzador, para equilibrar una inmunorespuesta.

Lleve al investigador y el líder del grupo del instituto de Babraham, el Dr. Rahul Roychoudhuri dijo: “El sistema inmune necesita una manera de prevenir reacciones al uno mismo inofensivo y las substancias no nativas y las células de Treg desempeñan un papel vital en esto.

Son también cruciales en equilibrio que mantiene en el sistema inmune, para mantener nuestras inmunorespuestas la verificación durante infecciones.

Tregs representa solamente un pequeño porcentaje de las células que componen nuestro sistema inmune completo pero son esenciales; sin ellas morimos de la inflamación excesiva. A pesar de este papel importante, ha habido pocas pruebas que conectan inequívoco las variaciones genéticas que hacen a ciertos individuos ser susceptibles a las enfermedades inflamatorias a los cambios en la función de Treg.

Resulta que las regiones de la no-proteína-codificación proveyeron de nosotros la oportunidad de dirigir esta pregunta importante en el campo.”

La evolución dio a investigadores una mano amiga. Los investigadores se aprovecharon de una aproximación llamada synteny compartida, donde no apenas los genes se conservan entre la especie, solamente una sección entera del genoma.

Similar a encontrar la parte de su colección de libros duplicó en la casa de su vecino, incluyendo la orden de su ordenación en el estante.

Utilizaron esta semejanza genomic para traducir qué era sabida sobre el reforzador en el genoma humano y para encontrar la región correspondiente en ratones. Entonces exploraron el efecto biológico de quitar el reforzador usando modelos del ratón.

Los investigadores encontraron que el elemento del reforzador controla la expresión de un gen en las células de Treg, que codifica una proteína llamada GARP (glicoproteína las repeticiones predominantes).

Mostraron eso que suprimía este elemento del reforzador causado la baja de la proteína de GARP en las células de Treg, y una reacción incontrolada a una inflamación accionada del guarnición del colon.

Esto demostró que el reforzador está requerido para la supresión Treg-mediada de la colitis, con un papel de la proteína de GARP en este mando del sistema inmune.

Había un efecto similar en las células de Treg del ser humano de donantes de sangre sanos. Los investigadores determinaron una región del reforzador cuya actividad fue afectada por la variación genética específicamente en las células de Treg.

El reforzador obró recíprocamente directamente con la forma humana del mismo gen, y las variaciones genomic que ocurrían en el elemento del reforzador fueron asociadas a la expresión reducida de GARP.

El Dr. Gosia Trynka, autor mayor en el papel del instituto de Wellcome Sanger y de los objetivos abiertos, dijo:

La variación genética ofrece pistas importantes en los procesos de la enfermedad que se pueden apuntar por las drogas. En nuestros esfuerzos conjuntos aquí, combinamos la investigación del ser humano y del ratón para ganar discernimiento inestimable en los procesos complejos que eran la base de enfermedades inmunes.

Esto ha determinado GARP como nuevo objetivo prometedor de la droga y nos trae un paso más cercano a desarrollar terapias más eficientes para la gente que sufría de enfermedades tales como asma o síndrome del intestino irritable.”

El Dr. Roychoudhuri concluye: Las “décadas de investigación ahora han determinado las variaciones en nuestros genomas que hacen alguno de nosotros más susceptible a las enfermedades inflamatorias que otros. Ha sido muy difícil, sin embargo, tener sentido de cómo estas variaciones se relacionan con la enfermedad inmune puesto que muchas de ellas ocurren en regiones de la no-proteína-codificación, y por lo tanto las implicaciones de estos cambios son mal entendidas.

Los “estudios tales como éstos nos permitirán conectar los interruptores genéticos que residen común en tales regiones enfermedad-asociadas de la no-codificación con los genes que controlan en diversos tipos de la célula. Esto rendirá nuevos discernimientos en los tipos y los genes de la célula que son la base de biología de la enfermedad y ofrecerá los nuevos objetivos para el revelado terapéutico.”

Source:
Journal reference:

Nasrallah, R. et al. (2020) A distal enhancer at risk locus 11q13.5 promotes suppression of colitis by Treg cells. Nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7.