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Utilisant des superordinateurs pour examiner des médicaments pour des arythmies cardiaques mortelles

La mort de l'arrêt cardiaque subit effectue des titres quand elle frappe des athlètes. Mais elle entraîne également les la plupart des morts par des causes naturelles aux États-Unis prévues à 325.000 par an.

Le système bioelectrical du coeur disparaît désordonné pendant l'arrestation. La panne peut envoyer des battements du coeur emballant hors du contrôle, découpant le sang au fuselage et au cerveau. Ceci diffère d'une crise cardiaque, qui est provoquée par une obstruction des artères du coeur. Les principaux facteurs de risque pour l'arrêt cardiaque subit sont crise de passé d'a et la présence de la maladie. Un autre facteur de risque est les effets secondaires des médicaments, qui peuvent entraîner des arythmies mortelles.

Utilisant des superordinateurs, les scientifiques ont développé pour la première fois une voie d'examiner des médicaments par leurs constitutions chimiques pour des arythmies induites.

Vers le haut de jusqu'au 2000s tôt, la raison que la plupart des médicaments ont été retirés de l'approbation suivante de FDA du marché était cardiotoxicity sous forme d'arythmie mortelle. En 2005, la FDA a exigé un test indépendant pour tous les médicaments. Elle a mesuré le temps moyen entre le Q et les t-vagues sur un électrocardiogramme, un dossier du battement du coeur. La prolongation de quart est devenue une alerte pour le cardiotoxicity de médicament. Mais un problème est que quelques substances inoffensives, comme le jus de pamplemousse, prolongent également l'intervalle QT, et en utilisant ce car un proxy pour l'arythmie cardiaque pourrait signifier la perte de médicaments potentiellement utiles et sûrs.

Ce que nous nous sommes mis à faire était d'essayer de résoudre ce problème en établissant un pipeline automatisé pour examiner. »

Colleen Clancy, professeur dans le service de la biologie de physiologie et de membrane et le service de pharmacologie à l'École de Médecine d'Uc Davis

Clancy Co-a écrit une étude sur le pipeline de calcul de dépistage des drogues de cardiotoxicity dans la recherche de circulation de tourillon en avril 2020.

« La nouveauté principale du pipeline est que nous avons trouvé une voie de brancher l'écaille atomistique aux écailles de plus haut niveau de fonctionnement, comme le fonctionnement de protéine, fonctionnement de cellules, et dans nos modèles simulés de niveau du tissu nous pouvons prévoir le spatial et des gradients temporels d'activité électrique dans ces pièces simulées de tissu, » Clancy a dit. « Qui est une approximation de l'électrocardiogramme qui est mesuré dans la clinique. Nous pouvons faire une comparaison directe entre l'électrocardiogramme dans le tissu simulé, et les électrocardiogrammes des patients qui ont pris ces médicaments. »

Les deux médicaments choisis dans l'étude les deux ont prolongé l'intervalle QT. L'un d'entre eux, dofetilide, est un agent proarrhythmic connu. L'autre, moxifloxacin, a un profil de sécurité intense dans les êtres humains en bonne santé.

« Il n'y est eu aucune voie de distinguer ces deux types, » Clancy a dit. « Est qui ce que nous pouvions montrer dans le pipeline de calcul. » À partir de la chimie des interactions médicamenteuses avec un objectif, les scientifiques avaient l'habitude que l'information de prévoir la vulnérabilité de proarrhythmia par une approche d'apprentissage automatique basée sur des caractéristiques de simulation sur ordinateur de multi-écaille.

Clancy et collègues ont choisi la glissière de potassium de hERG (gène Lié à l'éther humain) au coeur comme objectif de médicament dans la première étape de leur pipeline de calcul. Le hERG négocie l'activité électrique du coeur, et l'écran d'entreprises pharmaceutiques habituellement pour si un médicament le bloque.

Le défi important est de calcul le système que nous avons étudié est assez grand. Il est sur l'échelle atomistique. Nous avons environ 130.000 atomes dans notre système. Ceci comprend la protéine de hERG encastrée dans la membrane de lipide entourée dans une solution aqueuse de sel dans l'eau. »

Igor Vorobyov, co-auteur d'étude, professeur adjoint dans le service de la biologie de physiologie et de membrane et le service de pharmacologie à l'École de Médecine d'Uc Davis

Les milliards impliqués de calculs de différents intervalles de temps pour réaliser une simulation de tout-atome de plusieurs micro-secondes, assez pour obtenir les informations détaillées sur la façon dont le médicament grippe à l'objectif.

« Voici où les superordinateurs viennent dans très pratique, » Vorobyov a dit. Il a été attribué des attributions des ressources sur le système Stampede2 du Texas avancé calculant le centre (TACC) par XSEDE, l'environnement extrême de découverte de scientifique et technique financé par le National Science Foundation (NSF). XSEDE a également fourni le temps de superinformatique sur la comète au centre de superordinateur de San Diego, se servant des noeuds du GPU de la comète et de la CPU. Le centre national pour des applications de superinformatique a alloué l'utilisation de son circuit de refroidissements bleus financé par le NSF. Et les scientifiques se sont servis du système Anton2 au centre de superinformatique de Pittsburgh.

La « ruée 2 a offert un grand choix de noeuds à plusieurs noyaux puissants de CPU, que nous pouvions employer efficacement pour des douzaines de passages de dynamique moléculaire que nous avons dû faire en parallèle. Un tel rendement et évolutivité rivalisés et même dépassés d'autres moyens que nous avons employés pour ces simulations comprenant même les noeuds équipés par GPU, » Vorobyov a ajouté.

L'équipe emploie des simulations améliorées d'échantillonnage, échantillonnage appelé de parapluie, pour faciliter les simulations de dynamique moléculaire et pour fournir la détermination quantitative des affinités obligatoires et des régimes de la réaction requis pour joindre des écailles et alimenter des paramètres davantage vers le haut du pipeline au modèle fonctionnel.

« Qui était le lien nouveau entre nos écailles que nous les deux avons travaillé en circuit depuis de nombreuses années, » Clancy a ajouté. « Mais jusqu'ici, il n'y avait aucune voie de brancher réellement ces écailles d'une voie signicative. »

« C'est une tige très nouvelle, » Vorobyov a dit, « parce que à peu près personne ne l'a faite avant. Nous pouvions prévoir avec succès les résultats des modèles. Juste prendre les paramètres de la simulation atomistique de dynamique moléculaire et prévoir comment les cellules et les tissus cardiaques répondent à l'application de médicament, nous pouvions prévoir la prolongation expérimentale de l'intervalle QT. »

Clancy a expliqué les pièces principales de l'étude. « Le premier branche des simulations atomistiques d'écaille aux simulations cardiaques de tissu sur l'ordre des millisecondes, deuxième, minutes qui est la première nouveauté, » il a expliqué. « La deuxième nouveauté établit un pipeline pour prévoir le cardiotoxicity, qui n'avait pas été fait déja. Mais la troisième pièce est de déménager au delà de l'intervalle QT en tant que substitut, ou de l'indicateur de proxy du proarrhythmia. »

Les chercheurs prennent les prochaines mesures dans leur pipeline de calcul pour augmenter l'ensemble de médicaments examinés pour le cardiotoxicity, regardant un grand choix d'agents qui ont fait partie du groupe de contrôle in vitro complet de pharmacologie de sécurité d'analyse de Proarrhythmia (CiPA). Ils travaillent également avec la compagnie biopharmaceutical Amgen pour obtenir les composés aveuglés pour leur examen critique.

« L'idée est qu'Amgen nous donnerait les constitutions chimiques des médicaments, mais nous ne saurions pas, qu'elles aient été proarrhythmic ou pas, » Clancy avons dit. « Alors nous utiliserons le pipeline pour effectuer quelques prévisions au sujet de ces médicaments, et envoyons ces résultats arrières où elles indiqueront si notre modèle était précis en prévoyant ce qu'elles ont vu. »

Clancy et équipe veulent également entrer la recherche dans une approche personnalisée de médicament, établissant les modèles de l'électrophysiologie cellulaire d'une personne qui comprennent un certain mouvement propre génétique. Un projet cultive des cellules myocardiques des personnes pour développer un appelé modèle « le myocyte cardiaque dérivé par cellule souche pluripotent induite. »

« L'avantage d'une approche personnalisée de médicament est qu'il comprend toute les information génétique à l'arrière-plan, ainsi pouvez-vous examiner des médicaments et puis commencer à demander, « pourquoi quelques personnes sont-elles susceptibles des médicaments et le proarrhythmia des médicaments et d'autres gens ne sont-ils pas ? « Nous pouvons même pouvoir travailler vers des reconstructions se développantes de leurs coeurs in silico, » Clancy a dit.

Un collaborateur à long terme de Clancy chez Johns Hopkins, Natalia Trayanova, a développé les modèles en trois dimensions de haute résolution basés sur la représentation de CT ou d'IRM de différents coeurs. L'espoir est d'employer une approche finie d'élément pour peupler les reconstructions en trois dimensions avec leur propre électrophysiologie. « Est qui ce que nous pensons environ pendant les cinq à 10 années suivantes, » Clancy a dit.

Dans le terme plus court, Vorobyov a été attribué des attributions des ressources en avril 2020 sur le superordinateur financé par le NSF de Frontera à TACC pour écailler ses calculs. « Nous voulons vérifier ceci sur beaucoup plus de différents types de médicaments, y compris la thérapeutique COVID-19 estimative. Cette attribution des ressources aidera à faire fonctionner plusieurs de ces médicaments en parallèle. Frontera, sur lequel nous avons récent eu 200.000 heures de noeud pour employer en tant qu'élément de notre récompense de LRAC, est l'un des superordinateurs les plus puissants du monde et offre des possibilités sans précédent pour améliorer le rendement et l'évolutivité de nos simulations. Nous pourrons faire fonctionner des simulations pour plusieurs drogues antidotes de hERG en parallèle dans une question de peu de semaines, qui accéléreront grand le développement de notre pipeline de pharmacologie de sécurité de multi-écaille. »

Source:
Journal reference:

Yang, P., et al. (2020) A Computational Pipeline to Predict Cardiotoxicity. From the Atom to the Rhythm. Circulation Research. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.316404.