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Facendo uso dei supercomputer per schermare le droghe per le aritmia micidiali del cuore

La morte da arresto cardiaco improvviso fa i titoli quando direzione gli atleti. Ma egualmente causa la maggior parte delle morti dalle cause naturali negli Stati Uniti stimate a 325.000 all'anno.

Il sistema bioelectrical del cuore impazze durante l'arresto. La disfunzione può inviare i battiti cardiaci che corrono fuori controllo, tagliando il sangue all'organismo ed al cervello. Ciò differisce da un attacco di cuore, che è causato da un bloccaggio delle arterie del cuore. I fattori di rischio principali per arresto cardiaco improvviso sono attacco di esperienza di a e la presenza di malattia. Un altro fattore di rischio è gli effetti secondari dai farmaci, che possono causare le aritmia micidiali.

Facendo uso dei supercomputer, gli scienziati hanno sviluppato per la prima volta un modo schermare le droghe attraverso le loro strutture chimiche per le aritmia indotte.

Fino al primi anni '2000, la ragione che la maggior parte delle droghe sono state eliminate dal servizio che segue l'approvazione di FDA era cardiotossicità sotto forma di aritmia micidiale. Nel 2005, FDA ha richiesto una prova separata per tutte le droghe. Ha misurato il tempo medio fra le onde di T e di Q su un elettrocardiogramma, una registrazione del battito cardiaco. Il prolungamento di quarto si è trasformato in in una bandiera rossa per la cardiotossicità della droga. Ma un problema è che alcune sostanze inoffensive, come il succo di pompelmo, egualmente prolungano l'intervallo di quarto ed usando poichè un proxy per l'aritmia del cuore potrebbe significare la perdita di droghe potenzialmente utili e sicure.

Che cosa abbiamo precisato per fare era di provare a risolvere quel problema costruendo una conduttura computerizzata per la schermatura.„

Colleen Clancy, professore nel dipartimento di fisiologia e di biologia della membrana e nel dipartimento di farmacologia alla scuola di medicina di Uc Davis

Clancy co-ha creato uno studio sulla conduttura di calcolo della selezione della droga di cardiotossicità nella ricerca di circolazione del giornale nell'aprile 2020.

“La novità principale della conduttura è che abbiamo trovato un modo connettere il disgaggio atomistico ai disgaggi di più alto livello di funzione, come la funzione della proteina, funzione delle cellule e nei nostri dei modelli livelli del tessuto simulati possiamo calcolare lo spaziale e gradienti temporali di attività elettrica in quei pezzi simulati di tessuto,„ Clancy ha detto. “Che è un'approssimazione dell'elettrocardiogramma che è misurato nella clinica. Possiamo fare un confronto diretto fra l'elettrocardiogramma nel tessuto simulato e gli elettrocardiogrammi dai pazienti che hanno catturato quelle droghe.„

Le due droghe scelte nello studio entrambi hanno prolungato l'intervallo di quarto. Una di loro, dofetilide, è un agente proarrhythmic conosciuto. L'altro, moxifloxacin, ha un forte profilo di sicurezza in esseri umani in buona salute.

“Non c'è stato modo distinguere fra quelle due classi,„ Clancy ha detto. “Che è che cosa potevamo mostrare nella conduttura di calcolo.„ A partire dalla chimica delle interazioni della droga con un obiettivo, gli scienziati hanno usato che informazioni per predire la vulnerabilità di proarrhythmia con un approccio di apprendimento automatico basato sui dati di simulazione su elaboratore del multi-disgaggio.

Clancy ed i colleghi hanno scelto il canale del potassio del hERG (gene In relazione con l'etere umano) nel cuore come l'obiettivo della droga al primo punto della loro conduttura di calcolo. Il hERG media solitamente l'attività elettrica del cuore e lo schermo delle compagnie farmaceutiche per se una droga lo blocca.

La sfida importante è informaticamente il sistema che abbiamo studiato siamo abbastanza grandi. È sul disgaggio atomistico. Abbiamo intorno 130.000 atomi nel nostro sistema. Ciò include la proteina del hERG incassata nella membrana del lipido circondata in una soluzione acquosa del sale in acqua.„

Igor Vorobyov, co-author di studio, assistente universitario nel dipartimento di fisiologia e di biologia della membrana e nel dipartimento di farmacologia alla scuola di medicina di Uc Davis

I calcoli hanno compreso miliardi di diversi punti di tempo per raggiungere una simulazione dell'tutto atomo di parecchi microsecondi, abbastanza per ottenere l'informazione dettagliata su come la droga lega all'obiettivo.

“Qui è dove i supercomputer vengono in molto pratico,„ Vorobyov ha detto. Ha ricevuto le allocazioni sul sistema Stampede2 del centro di elaborazione avanzato il Texas (TACC) da XSEDE, della scienza estrema e di organizzazione dell'ambiente di scoperta costituito un fondo per dal National Science Foundation (NSF). XSEDE egualmente ha fornito il tempo di supercomputing sulla cometa al centro del supercomputer di San Diego, usando i vertici del GPU della cometa e del CPU. Il centro nazionale per le applicazioni di supercomputing ha assegnato l'uso del suo al sistema di acque blu fondato a NSF. E gli scienziati hanno usato il sistema Anton2 al centro di supercomputing di Pittsburgh.

“La fuga precipitosa 2 ha offerto una grande schiera dei vertici multiconduttori potenti del CPU, che potevamo usare efficientemente per dozzine di esecuzioni che di dinamica molecolare abbiamo dovuto fare parallelamente. Tali risparmio di temi e scalabilità competuti in e perfino oltrepassati altre risorse che abbiamo usato per quelle simulazioni compreso anche i vertici forniti GPU,„ Vorobyov ha aggiunto.

Gli usi del gruppo hanno migliorato le simulazioni di campionatura, hanno chiamato la campionatura dell'ombrello, per facilitare le simulazioni di dinamica molecolare e per rendere la determinazione quantitativa delle affinità obbligatorie e delle tariffe della reazione state necessarie per il collegamento dei disgaggi ed alimentare i parametri più ulteriormente sulla conduttura al modello funzionale.

“Che era il legame novello fra i nostri disgaggi che entrambi abbiamo lavorato per molti anni sopra,„ Clancy ha aggiunto. “Ma finora, non c'era modo realmente connettere quei disgaggi in un modo significativo.„

“Questo è un collegamento molto novello,„ Vorobyov ha detto, “perché praticamente nessuno lo ha fatto prima. Potevamo predire con successo il risultato dei modelli. Per catturare i parametri dalla simulazione atomistica di dinamica molecolare e predire appena come le celle ed i tessuti cardiaci rispondono all'applicazione della droga, potevamo predire il prolungamento sperimentale dell'intervallo di quarto.„

Clancy ha spiegato i pezzi chiave dello studio. “Il primo sta connettendo le simulazioni atomistiche del disgaggio alle simulazioni cardiache del tessuto sull'ordine dei millisecondi, i secondi, minuti che è la prima novità,„ lei ha spiegato. “La seconda novità sta costruendo una conduttura per predire la cardiotossicità, che non era stata fatta già. Ma il terzo pezzo è di muoversi oltre l'intervallo di quarto come il sostituto, o l'indicatore di proxy per il proarrhythmia.„

I ricercatori stanno intraprendendo i punti seguenti nella loro conduttura di calcolo per espandere l'insieme delle droghe schermate per la cardiotossicità, esaminando vari agenti che hanno fa parte del gruppo di prova in vitro completo di farmacologia della sicurezza di analisi di Proarrhythmia (CiPA). Egualmente stanno lavorando con la società biofarmaceutica Amgen per ottenere i composti accecati per la loro selezione.

“L'idea è che Amgen ci dare le strutture chimiche delle droghe, ma non conosceremmo se erano proarrhythmic o non,„ Clancy abbiamo detto. “Poi useremo la conduttura per fare alcune previsioni circa quelle droghe ed inviamo quei risultati arretrati dove riveleranno se il nostro modello fosse accurato nella predizione del che cosa hanno veduto.„

Clancy ed il gruppo egualmente vogliono entrare la ricerca su un approccio personale della medicina, sviluppante i modelli dell'elettrofisiologia cellulare di una persona che includono un certo sfondo genetico. Lle celle di un del progetto delle culture muscolo del cuore dalle persone per sviluppare un modello hanno chiamato “il miocita cardiaco derivato cellula staminale pluripotent indotto.„

“Il vantaggio di un approccio personale della medicina è che comprende tutte informazioni genetiche nei precedenti, in modo da potete schermare le droghe e poi cominciare chiedere, “perché sono alcune persone suscettibili delle droghe e il proarrhythmia dalle droghe e dall'altra gente non è? “Possiamo anche potere lavorare verso le ricostruzioni di sviluppo dei loro cuori in silico,„ Clancy ha detto.

Un collaboratore da molto tempo di Clancy a Johns Hopkins, Natalia Trayanova, ha sviluppato i modelli tridimensionali di alta risoluzione basati sulla rappresentazione di MRI o di CT di diversi cuori. La speranza è di usare un approccio limitato dell'elemento per popolare le ricostruzioni tridimensionali con la loro propria elettrofisiologia. “Che è che cosa stiamo pensando circa durante i cinque - 10 anni futuri,„ Clancy ha detto.

Nel più breve termine, Vorobyov ha ricevuto le allocazioni nell'aprile 2020 al sul supercomputer fondato a NSF di Frontera a TACC per sottoporre a operazioni di disgaggio sui suoi calcoli. “Vogliamo provare questo su molti altri tipi differenti di droghe, compreso la terapeutica futura COVID-19. Questa allocazione contribuirà ad eseguire molte di queste droghe parallelamente. Frontera, su cui recentemente abbiamo convinto 200.000 ore di vertice per usare come componente del nostro premio di LRAC, è uno dei supercomputer più potenti del mondo ed offre le possibilità senza precedenti per il miglioramento il risparmio di temi e della scalabilità delle nostre simulazioni. Potremo eseguire le simulazioni per parecchie droghe di didascalia del hERG parallelamente in un aspetto di poche settimane, che notevolmente accelereranno lo sviluppo della nostra conduttura di farmacologia della sicurezza del multi-disgaggio.„

Source:
Journal reference:

Yang, P., et al. (2020) A Computational Pipeline to Predict Cardiotoxicity. From the Atom to the Rhythm. Circulation Research. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.316404.