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Usando super-computadores para seleccionar drogas para arritmias mortais do coração

A morte da parada cardíaca repentina faz título quando golpeia atletas. Mas igualmente causa a maioria de mortes pelas causas naturais nos E.U. calculadas em 325.000 pelo ano.

O sistema bioelectrical do coração vai haywire durante a apreensão. O mau funcionamento pode enviar as pulsação do coração que competem fora do controle, eliminando o sangue ao corpo e ao cérebro. Isto difere de um cardíaco de ataque, que seja causado por um bloqueio das artérias do coração. Os factores de risco principais para a parada cardíaca repentina são ataque do passado da e a presença de doença. Um outro factor de risco é os efeitos secundários das medicamentações, que podem causar arritmias mortais.

Usando super-computadores, os cientistas têm desenvolvido pela primeira vez uma maneira de seleccionar drogas através de suas estruturas químicas para arritmias induzidas.

Acima até do 2000s adiantado, a razão que a maioria de drogas foram removidas do mercado que segue a aprovação do FDA era cardiotoxicity sob a forma da arritmia mortal. Em 2005, o FDA exigiu um teste separado para todas as drogas. Mediu o tempo médio entre as ondas de Q e de T em um electrocardiograma, um registro da pulsação do coração. A prolongação do quarto transformou-se uma bandeira vermelha para o cardiotoxicity da droga. Mas um problema é que algumas substâncias inofensivas, como o suco de toranja, igualmente prolongam o intervalo do quarto, e usando o porque um proxy para a arritmia do coração poderia significar a perda de drogas potencialmente úteis e seguras.

O que nós expor para fazer era tentar resolver esse problema construindo um encanamento por computador para selecionar.”

Colleen Clancy, professor no departamento da fisiologia e da biologia da membrana e no departamento da farmacologia na Faculdade de Medicina de Uc Davis

Clancy co-foi o autor de um estudo no encanamento computacional da selecção da droga do cardiotoxicity na pesquisa da circulação do jornal em abril de 2020.

“A novidade principal do encanamento é que nós encontramos uma maneira de conectar a escala atomística às escalas de mais alto nível da função, como a função da proteína, função da pilha, e em nossos modelos simulados do tecido-nível nós podemos calcular o espacial e inclinações temporais da actividade elétrica naquelas partes simuladas de tecido,” Clancy disse. “Que é uma aproximação do electrocardiograma que é medido na clínica. Nós podemos fazer uma comparação directa entre o electrocardiograma no tecido simulado, e electrocardiogramas dos pacientes que tomaram aquelas drogas.”

As duas drogas escolhidas no estudo ambos prolongaram o intervalo do quarto. Um delas, dofetilide, é um agente proarrhythmic conhecido. O outro, moxifloxacin, tem um perfil de segurança forte em seres humanos saudáveis.

“Não é havido nenhuma maneira de distinguir entre aquelas duas classes,” Clancy disse. “Que é o que nós podíamos mostrar no encanamento computacional.” Partindo da química das interacções de droga com um alvo, os cientistas usaram-se que informação para prever a vulnerabilidade do proarrhythmia com uma aproximação da aprendizagem de máquina baseada em dados da simulação computorizada da multi-escala.

Clancy e os colegas escolheram o canal do potássio do hERG (gene Éter-à-ir-ir-Relacionado humano) no coração como o alvo da droga na primeira etapa de seu encanamento computacional. O hERG negocia a actividade elétrica do coração, e a tela das empresas farmacêuticas geralmente para se uma droga a obstrui.

O grande desafio é computacionalmente o sistema que nós estudamos somos consideravelmente grandes. Está na escala atomística. Nós temos ao redor 130.000 átomos em nosso sistema. Isto inclui a proteína do hERG encaixada na membrana do lipido cercada em uma solução aquosa de sal na água.”

Igor Vorobyov, co-autor do estudo, professor adjunto no departamento da fisiologia e da biologia da membrana e no departamento da farmacologia na Faculdade de Medicina de Uc Davis

Os cálculos envolveram biliões de etapas de tempo individuais para conseguir uma simulação do todo-átomo de diversos microssegundos, bastante para obter a informações detalhadas em como a droga liga ao alvo.

“Está aqui onde os super-computadores vêm em muito acessível,” Vorobyov disse. Foi concedido atribuições no sistema Stampede2 do centro de elaboração avançado Texas (TACC) por XSEDE, da ciência extrema e de projetar o ambiente da descoberta financiado pelo National Science Foundation (NSF). XSEDE igualmente forneceu o tempo da supercomputação no cometa no centro do super-computador de San Diego, utilizando nós do GPU do cometa e do processador central. O centro nacional para aplicações de supercomputação atribuiu o uso de seu sistema de águas azuis NSF-financiado. E os cientistas utilizaram o sistema Anton2 no centro da supercomputação de Pittsburgh.

O “debandada 2 ofereceu uma grande disposição de nós poderosos do processador central do multi-núcleo, que nós podíamos usar eficientemente para dúzias de corridas que da dinâmica molecular nós tivemos que fazer paralelamente. Tais eficiência e escalabilidade rivalizadas e excedidas mesmo outros recursos que nós nos usamos para aquelas simulações que incluem mesmo nós equipados GPU,” Vorobyov adicionou.

Os usos da equipe aumentaram simulações da amostra, chamaram a amostra do guarda-chuva, para facilitar as simulações da dinâmica molecular e para render a determinação quantitativa das afinidaoes obrigatórias e das taxas de reacção necessários para ligar escalas e alimentar parâmetros mais acima do encanamento ao modelo funcional.

“Que era o enlace novo entre nossas escalas que nós ambos trabalhamos sobre por muitos anos,” Clancy adicionou. “Mas até aqui, não havia nenhuma maneira de conectar realmente aquelas escalas em uma maneira significativa.”

“Esta é uma relação muito nova,” Vorobyov disse, “porque ninguém tem-na feito mais ou menos antes. Nós podíamos prever com sucesso o resultado dos modelos. Para tomar os parâmetros da simulação atomística da dinâmica molecular e para prever apenas como as pilhas e os tecidos cardíacos respondem à aplicação da droga, nós podíamos prever a prolongação experimental do intervalo do quarto.”

Clancy explicou as partes chaves do estudo. “O primeiro está conectando simulações atomísticas da escala às simulações cardíacas do tecido na ordem dos milissegundos, segundas, actas que é a primeira novidade,” ela explicou. “A segunda novidade está construindo um encanamento para prever o cardiotoxicity, que não tinha sido feito antes. Mas a terceira parte é mover-se além do intervalo do quarto como o substituto, ou do indicador do proxy para o proarrhythmia.”

Os pesquisadores estão tomando os passos seguintes em seu encanamento computacional para expandir o grupo de drogas selecionadas para o cardiotoxicity, olhando uma variedade de agentes que foram parte in vitro do grupo de teste detalhado da farmacologia da segurança do ensaio de Proarrhythmia (CiPA). Igualmente estão trabalhando com a empresa biofarmaceutico Amgen para obter compostos cegados para sua selecção.

“A ideia é que Amgen nos daria as estruturas químicas das drogas, mas nós não conheceríamos se eram proarrhythmic ou não,” Clancy dissemos. “Então nós usaremos o encanamento para fazer algumas previsões sobre aquelas drogas, e enviamos aqueles resultados traseiros onde revelarão se nosso modelo era exacto em prever o que viu.”

Clancy e a equipe igualmente querem mover a pesquisa em uma aproximação personalizada da medicina, construindo os modelos da electrofisiologia celular de um indivíduo que incluem algum fundo genético. As pilhas de um músculo do coração das culturas do projecto dos indivíduos para desenvolver um modelo chamaram “célula estaminal pluripotent o myocyte cardíaco derivado induzido.”

“O benefício de uma aproximação personalizada da medicina é que inclui toda a informação genética no fundo, assim que você pode seleccionar drogas e então começá-las pedir, “por que são alguns indivíduos suscetíveis às drogas e o proarrhythmia das drogas e dos outros povos não é? “Nós podemos mesmo poder trabalhar in silico para reconstruções tornando-se de seus corações,” Clancy disse.

Um colaborador longtime de Clancy em Johns Hopkins, Natalia Trayanova, desenvolveu os modelos tridimensionais de alta resolução baseados na imagem lactente do CT ou do MRI de corações individuais. A esperança é usar uma aproximação finita do elemento para povoar as reconstruções tridimensionais com sua própria electrofisiologia. “Que é o que nós estamos pensando aproximadamente nos próximos cinco a 10 anos,” Clancy disse.

No termo mais curto, Vorobyov foi concedido atribuições em abril de 2020 no super-computador NSF-financiado de Frontera em TACC para escalar acima seus cálculos. “Nós queremos testar este em muito mais tipos diferentes de drogas, incluindo a terapêutica COVID-19 em perspectiva. Esta atribuição ajudará a executar paralelamente muitas destas drogas. Frontera, em que nós conseguimos recentemente 200.000 horas do nó se usar como parte de nossa concessão de LRAC, é um dos super-computadores os mais poderosos do mundo e oferece possibilidades inauditas para melhorar a eficiência e a escalabilidade de nossas simulações. Nós poderemos executar paralelamente simulações para diversas drogas de obstrução do hERG em uma matéria de poucas semanas, que acelerarão extremamente a revelação de nosso encanamento da farmacologia da segurança da multi-escala.”

Source:
Journal reference:

Yang, P., et al. (2020) A Computational Pipeline to Predict Cardiotoxicity. From the Atom to the Rhythm. Circulation Research. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.316404.