Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Usando los superordenadores para revisar las drogas para las arritmias mortales del corazón

La muerte del fallo cardiaco súbito hace títulos cuando golpea a atletas. Pero también causa la mayoría de las muertes por las causas naturales en los E.E.U.U. estimadas en 325.000 por año.

El sistema bioelectrical del corazón va sin control durante la detención. El funcionamiento incorrecto puede enviar los latidos del corazón que se embalan fuera de mando, cortando sangre a la carrocería y al cerebro. Esto difiere de un ataque del corazón, que es causado por un bloqueo de las arterias del corazón. Los factores de riesgo de cabeza para el fallo cardiaco súbito son ataque del pasado de a y la presencia de enfermedad. Otro factor de riesgo es los efectos secundarios de las medicaciones, que pueden causar arritmias mortales.

Usando los superordenadores, los científicos han desarrollado por primera vez una manera de revisar las drogas a través de sus estructuras químicas para las arritmias inducidas.

Encima hasta del 2000s temprano, la razón que la mayoría de las drogas fueron quitadas del mercado que seguía la aprobación del FDA era cardiotoxicity bajo la forma de arritmia mortal. En 2005, el FDA requirió una prueba separada para todas las drogas. Midió el tiempo medio entre el Q y las ondas T en un electrocardiograma, un archivo del latido del corazón. La prolongación del cuarto de galón se convirtió en una bandera roja para el cardiotoxicity de la droga. Pero un problema es que algunas substancias inofensivas, como el jugo de pomelo, también prolongan intervalo del cuarto de galón, y con lo pues un poder para la arritmia del corazón podría significar la baja de drogas potencialmente útiles y seguras.

Qué nos establecimos para hacer era intentar resolver ese problema construyendo una tubería computarizada para revisar.”

Colleen Clancy, profesor en el departamento de la fisiología y de la biología de la membrana y el departamento de la farmacología en la Facultad de Medicina de Uc Davis

Clancy co-fue autor de un estudio en la tubería de cómputo de la investigación de la droga del cardiotoxicity en la investigación de la circulación del gorrón en abril de 2020.

“La novedad mayor de la tubería es que encontramos una manera de conectar la escala atomística con las escalas de alto nivel de la función, como la función de la proteína, función de la célula, y en nuestros modelos simulados del tejido-nivel podemos calcular el espacial y los gradientes temporales de la actividad eléctrica en esos pedazos simulados de tejido,” Clancy dijo. “Que es una aproximación del electrocardiograma que se mide en la clínica. Podemos hacer una comparación directa entre el electrocardiograma en el tejido simulado, y electrocardiogramas de los pacientes que han tomado esas drogas.”

Las dos drogas elegidas en el estudio ambos prolongaron el intervalo del cuarto de galón. Una de ellas, dofetilide, es un agente proarrhythmic sabido. El otro, moxifloxacin, tiene un perfil de seguro fuerte en seres humanos sanos.

“No se hay manera de distinguir entre esas dos clases,” Clancy dijo. “Que es cuáles podíamos mostrar en la tubería de cómputo.” A partir de la química de las interacciones medicamentosas con un objetivo, los científicos utilizaron que información para predecir vulnerabilidad del proarrhythmia con una aproximación del aprendizaje de máquina basada en datos de la simulación por ordenador de la multi-escala.

Clancy y los colegas eligieron el canal del potasio del hERG (gen Éter-à-ir-ir-Relacionado humano) en el corazón como el objetivo de la droga en el primer paso de su tubería de cómputo. El hERG media la actividad eléctrica del corazón, y la pantalla de las empresas farmacéuticas generalmente para si una droga la ciega.

El gran reto es de cómputo el sistema que estudiamos somos bastante grandes. Está en la escala atomística. Tenemos alrededor 130.000 átomos en nuestro sistema. Esto incluye la proteína del hERG embutida en la membrana del lípido rodeada en una solución acuosa de la sal en agua.”

Igor Vorobyov, co-autor del estudio, profesor adjunto en el departamento de la fisiología y de la biología de la membrana y el departamento de la farmacología en la Facultad de Medicina de Uc Davis

Los cálculos implicaron mil millones de pasos de tiempo individuales para lograr una simulación del todo-átomo de varios microsegundos, suficientes para conseguir la información detallada sobre cómo la droga ata al objetivo.

“Aquí está donde los superordenadores vienen en muy práctico,” Vorobyov dijo. XSEDE le concedió dotaciones en el sistema Stampede2 del centro de cómputo avance (TACC) Tejas, de la ciencia extrema y de dirigir el ambiente del descubrimiento financiado por el National Science Foundation (NSF). XSEDE también ofreció tiempo de la superinformática en el cometa en el centro del superordenador de San Diego, haciendo uso de los nodos del GPU del cometa y de la CPU. El centro nacional para los usos de superinformática dotó uso de su sistema de aguas azules NSF-financiado. Y los científicos hicieron uso del sistema Anton2 en el centro de la superinformática de Pittsburgh.

La “precipitación 2 ofreció un arsenal grande de los nodos multifilares potentes de la CPU, que podíamos utilizar eficientemente para las docenas de corridas de la dinámica molecular que tuvimos que hacer paralelamente. Tal eficiencia y capacidad de conversión a escala rivalizadas e incluso excedidas otros recursos que utilizamos para esas simulaciones incluyendo incluso nodos equipados GPU,” Vorobyov agregó.

Las aplicaciones de las personas aumentaron simulaciones del muestreo, llamaron el muestreo de la sombrilla, para facilitar las simulaciones de la dinámica molecular y para rendir la determinación cuantitativa de las afinidades obligatorias y de los índices de reacción necesarios para conectar escalas e introducir parámetros más lejos encima de la tubería al modelo funcional.

“Que era la articulación nueva entre nuestras escalas que ambos hemos trabajado conectado durante muchos años,” Clancy agregó. “Pero hasta ahora, no había manera de conectar realmente esas escalas de una manera significativa.”

“Esto es un eslabón muy nuevo,” Vorobyov dijo, “porque más o menos nadie lo ha hecho antes. Podíamos predecir con éxito el resultado de los modelos. Apenas para tomar los parámetros de la simulación atomística de la dinámica molecular y predecir cómo las células y los tejidos cardiacos responden al uso de la droga, podíamos predecir la prolongación experimental del intervalo del cuarto de galón.”

Clancy explicó los pedazos dominantes del estudio. “El primer está conectando simulaciones atomísticas de la escala con las simulaciones cardiacas del tejido por orden de los milisegundos, segundos, minutos que es la primera novedad,” ella explicó. “La segunda novedad está construyendo una tubería para predecir el cardiotoxicity, que no había sido hecho antes. Pero el tercer pedazo es moverse más allá de intervalo del cuarto de galón como el sustituto, o del indicador del poder para el proarrhythmia.”

Los investigadores están tomando las medidas siguientes en su tubería de cómputo para desplegar el equipo de drogas revisadas para el cardiotoxicity, observando a una variedad de agentes que han sido parte del grupo de prueba in vitro completo de la farmacología del seguro del análisis de Proarrhythmia (CiPA). También están trabajando con la compañía biopharmaceutical Amgen para conseguir las composiciones cegadoras para su investigación.

“La idea es que Amgen nos daría las estructuras químicas de las drogas, pero no conoceríamos si eran proarrhythmic o no,” a Clancy dijimos. “Entonces utilizaremos la tubería para hacer algunas predicciones sobre esas drogas, y enviamos esos resultados traseros donde revelarán si nuestro modelo era exacto en predecir lo que él ha visto.”

Clancy y las personas también quieren trasladarse la investigación a una aproximación personalizada del remedio, construyendo los modelos de la electrofisiología celular de un individuo que incluyen un cierto fondo genético. Las células musculares de un del proyecto músculo cardíaco de las culturas de los individuos para desarrollar un modelo llamaron “el miocito cardiaco derivado célula madre pluripotent inducido.”

¿“La ventaja de una aproximación personalizada del remedio es que incluye toda la información genética en el fondo, así que usted puede revisar las drogas y después comenzar a pedir, “por qué son algunos individuos susceptibles a las drogas y el proarrhythmia de las drogas y de otras personas no es? “Podemos incluso poder trabajar hacia reconstrucciones que se convierten de sus corazones in silico,” Clancy dijo.

Un colaborador de largo plazo de Clancy en Johns Hopkins, Natalia Trayanova, ha desarrollado los modelos tridimensionales de alta resolución basados en la proyección de imagen del CT o de MRI de corazones individuales. La esperanza es utilizar una aproximación finita del elemento para poblar las reconstrucciones tridimensionales con su propia electrofisiología. “Que es lo que estamos pensando alrededor en los cinco a 10 años próximos,” Clancy dijo.

En más corto plazo, concedieron Vorobyov dotaciones en abril de 2020 en el superordenador NSF-financiado de Frontera en TACC para aumentar proporcionalmente sus cálculos. “Queremos probar esto en muchos más diversos tipos de drogas, incluyendo la terapéutica anticipada COVID-19. Esta dotación ayudará a funcionar con muchas de estas drogas paralelamente. Frontera, en la cual conseguimos recientemente 200.000 horas del nodo para utilizar como parte de nuestra recompensa de LRAC, es uno de los superordenadores más potentes del mundo y ofrece las posibilidades sin precedentes de perfeccionar eficiencia y la capacidad de conversión a escala de nuestras simulaciones. Podremos ejecutar las simulaciones para varias drogas antídotas del hERG paralelamente en una cuestión de pocas semanas, que acelerarán grandemente el revelado de nuestra tubería de la farmacología del seguro de la multi-escala.”

Source:
Journal reference:

Yang, P., et al. (2020) A Computational Pipeline to Predict Cardiotoxicity. From the Atom to the Rhythm. Circulation Research. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.316404.