Gli anticorpi monoclonali umani di manifestazioni di studio possono efficacemente neutralizzare SARS-CoV-2

I ricercatori degli Stati Uniti hanno pubblicato un proof of concept sull'efficacia degli anticorpi monoclonali umani contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo negli stati del laboratorio come pure il loro uso aprente la strada in un modello del mouse. Lo studio è disponibile sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare.

La ricerca di base nella virologia di SARS-CoV-2 è di massima importanza durante la pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19); ciò nonostante, i trattamenti di comprensione sufficiente e le risposte di organismo immunologici fondamentali è cruciali per l'identificazione e la progettazione delle opzioni efficaci del trattamento.

Alcuni rapporti preliminari hanno rivelato i beni inibitori potenti del siero inattivato dai pazienti convalescenti verso la replica SARS-CoV-2, facenti diminuire a loro volta la severità di sintomo dei pazienti recentemente infettati. Ciò suggerisce che gli anticorpi monoclonali possano provare ancor più efficace per questa causa.

Virus SARS-CoV-2 che lega ai ricevitori ACE2 su una cellula umana, la fase iniziale dell
Virus SARS-CoV-2 che lega ai ricevitori ACE2 su una cellula umana, la fase iniziale dell'infezione COVID-19. Credito dell'illustrazione: Kateryna Kon/Shutterstock

Anticorpi monoclonali umani come soluzione potenziale

Gli anticorpi monoclonali umani sono altamente obiettivo-specifici e relativamente non tossici. Usando la visualizzazione dei fagi (tecnica di laboratorio utilizzata per lo studio delle interazioni del proteina-legante), una serie di anticorpi monoclonali umani potenti contro i virus emergenti già sono stati identificati - compreso SAR-CoV che hanno causato la parte posteriore originale di scoppio di SAR nel 2003.

Gli anticorpi monoclonali egualmente sono stati sviluppati per il coronavirus respiratorio di sindrome di Medio Oriente (MERS-CoV) e i henipaviruses pipistrello-sopportati, che erano egualmente altamente efficaci nei modelli animali. Uno di loro anche è stato amministrato su una base pietosa agli esseri umani esposti ai henipaviruses e la valutazione successiva in un test clinico riusciva.

La domanda pertinente nel mezzo della pandemia COVID-19 è se lo stesso approccio è possibile per SARS-CoV-2. Un gruppo di ricercatori dall'università di facoltà di medicina di Pittsburgh, di laboratorio nazionale di Galveston, l'università di North Carolina a Chapel Hill ed abbonda bio- a Pittsburgh (US) mirante per fornire alcune risposte.

Ricerca informata dalle librerie dell'anticorpo

Per generare gli anticorpi monoclonali sicuri con alta affinità, questi autori hanno costruito otto estese librerie umane ingenui dell'anticorpo (più di mille cloni ciascuno) facendo uso delle celle mononucleari di sangue periferico da complessivamente 490 persone ottenute molto prima della diffusione globale di SARS-CoV-2.

Le strategie piuttosto complesse sono state perseguite alla caccia per i candidati perfetti dell'anticorpo. Più specificamente, quattro delle librerie sono stati basati su un singolo dominio variabile umano della catena pesante (VH), dove complementarità-determinando le regioni da altre librerie sono stati innestati per sviluppare gli anticorpi che mirano a SARS-CoV-2.

Un'analisi di microneutralization e un'analisi del gene del reporter di luciferase sono state usate per valutare l'attività di neutralizzazione dell'anticorpo. Inoltre, per valutare l'efficacia della frazione IgG1 degli anticorpi in vivo, i ricercatori hanno utilizzato i mouse transgenici che esprimono il ricevitore umano ACE2 utilizzato dal coronavirus novello per l'entrata delle cellule.

Per più ulteriormente misurare il developability degli anticorpi, le loro sequenze sono state analizzate online e tutte le responsabilità potenziali si sono escluse. Inoltre, lo scattering e la cromatografia leggeri dinamici di esclusione di dimensione sono stati usati per valutare la tendenza per l'aggregazione.

Attività potente nei modelli dell'animale e del laboratorio

In breve, gli anticorpi IgG1 hanno esibito l'attività di neutralizzazione potente nelle due analisi suddette del laboratorio. Ancora più importante, c'era chiara prova dell'effetto preventivo dell'anticorpo in mouse.

“Questo è il primo rapporto in vivo di attività di un anticorpo monoclonale umano contro SARS-CoV-2„, sottolinea gli autori di studio le implicazioni dei loro risultati.

Interessante, la regione dell'anticorpo che lega all'antigene ha esibito soltanto parecchie mutazioni somatiche rispetto ai geni del predecessore di germline più vicini - suggerendo che tali anticorpi potrebbero essere suscitati piuttosto rapidamente con l'uso degli immunogeno basati sul dominio dell'ricevitore-associazione SARS-CoV-2.

“Questo è contrariamente al HIV che largamente di neutralizzazione altamente mutato gli anticorpi che richiedono i molti tempi di maturazione, sono difficili da suscitare ed i loro predecessori di germline non possono legare le glicoproteine indigene della busta del HIV,„ più ulteriormente spiegano gli autori di studio.

Il tratto del tipo di germline dell'anticorpo monoclonale recentemente identificato egualmente implica che venga con i beni eccezionali di developability che potrebbero accelerare il suo sviluppo per la prevenzione ed il trattamento di COVID-19.

Valore complesso degli anticorpi monoclonali

“L'alta affinità/avidità e specificità dell'anticorpo monoclonale IgG1, con neutralizzazione potente del virus ed i buoni beni di developability, suggerisce il suo uso potenziale per la profilassi e la terapia dell'infezione SARS-CoV-2„, dicono gli autori di studio.

La forte concorrenza con ACE2 umano è egualmente dovuto una certa quantità di mimetismo, in modo da significa che le mutazioni nel dominio dell'ricevitore-associazione possono anche piombo all'entrata inefficacious delle cellule ed all'infezione successiva.

Tuttavia, nel caso improbabile delle mutazioni che farebbero diminuire l'affinità obbligatoria dell'anticorpo verso il dominio suddetto dell'ricevitore-associazione, una miscela degli anticorpi monoclonali differenti può essere utilizzata.

“L'identificazione di neutralizzazione degli anticorpi monoclonali entro i giorni da disponibilità dell'obiettivo mostra il valore potenziale di grandi librerie dell'anticorpo per la risposta rapida ai virus emergenti,„ conclude gli autori.

Un approccio allo sviluppo dell'anticorpo monoclonale descritto in questo studio ha potuto anche essere usato per selezionare gli epitopi adeguati per gli immunogeno vaccino come pure per la diagnosi rapida delle infezioni SARS-CoV-2 in futuro.

Avviso *Important

il medRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:

Li, W. et al. (2020). Potent neutralization of SARS-CoV-2 in vitro and in an animal model by a human monoclonal antibody. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.05.13.093088.

Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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