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l'interazione del Host-virus determina la mutazione adattabile in pipistrello CoV relativo a SAR-CoVs

La diversità del ricevitore e del virus è modellata dalla necessità di evolvere l'armamento avanzato per facilitare l'entrata ed infezione del virus, da un lato e la resistenza ospite, d'altro canto. Un nuovo documento pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare mostra come questo meccanismo funziona in un coronavirus del pipistrello, che è collegato con il coronavirus più iniziale di SAR.

Origine di SAR-CoV in pipistrelli

Lo scoppio più iniziale di SAR in Cina era il risultato di un virus quasi interamente identico a quello negli zibetti del mercato nella provincia cinese di Guangdong. A seguito di questo, molto l'altro simile CoVs, chiamato (SARSr) CoVs in relazione con SAR, è stato trovato in tutta la Cina ed Europa, in pipistrelli a ferro di cavallo, dividenti 96% dei nucleotidi con sia l'essere umano che lo zibetto SAR-CoVs.

La più grande variabilità coerente era nella regione della proteina-codifica della punta e nella proteina accessoria ORF3 e 8. ogni singolo nucleotide nei SAR-CoV sono stati trovati in altro un o genoma di CoV del pipistrello. Ciò indica che i SAR-CoV potrebbero sorgere bene in pipistrelli con la ricombinazione.

È essenziale per trovare i siti chiave sul virus, che fanno una parte cruciale nella capacità di saltare le specie poiché questi potrebbero predire le probabilità di tali eventi che accadono fra gli animali e gli esseri umani. I ricercatori già hanno scoperto vari virus di SARSr-CoV che possono infettare i pipistrelli a ferro di cavallo cinesi, che hanno diversità genetica significativa. Lo studio corrente mette a fuoco su un singolo elemento, vale a dire, la molecola ACE2 nel host del pipistrello.

Ricevitori ACE2 e proteine multipli della punta

C'è un intervallo delle molecole ACE2 che possono supportare l'infezione con il SAR o SARSr CoVs, ma il grado di prontezza con cui legano alla varietà di proteine della punta trovate nei virus differenti varia. Fra loro, il SARSr-CoV ha un'più alta affinità obbligatoria alla molecola umana ACE2, in grado di indicare l'alta possibilità dello straripamento di specie agli esseri umani.

La presenza di determinati residui specifici alla giunzione della proteina della punta del ricevitore-SARSr-CoV suggerisce che tale adattamento stia accendendo per un considerevole periodo. Ciò indica la necessità di montare la guardia per una pandemia zoonotica potenziale, non a differenza dello scoppio corrente SAR-CoV.

Questi virus consistono di due clades distinti dalla dimensione della proteina di S. Le variazioni nel dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) non ostacolano l'associazione di ACE2 da alcun sforzo del clade 1, ma quelle nel clade 2 non possono a causa delle eliminazioni. Ciò restringe il campo dell'origine di SAR-CoV.

La molecola ACE2 ha due domini, un dominio in questione in ricevitore che lega e che contiene il RBD ed un altro che regolamenti la funzione cardiovascolare. Il primo dominio è considerevolmente diverso attraverso le specie confrontate al seconde.

Mutazioni di sinicus ACE2 di Rhinolophus e diversità di SARSr-Cov del pipistrello

Lo studio corrente è messo a fuoco sulla domanda di se le variazioni nel ACE2 del gioco cinese di sinicus di Rhinolophus del pipistrello a ferro di cavallo un ruolo nella diversità genetica del pipistrello SARSr-CoVs, simile alle mutazioni che rendono il ricevitore suscettibile dei SAR-CoV.

Pipistrello a ferro di cavallo
Pipistrello a ferro di cavallo

Lo studio ha usato parecchi metodi per ordinare i geni ACE2 del sinicus del R. e per verificare la loro predisposizione ed affinità obbligatoria alle varie proteine della punta da un intervallo del pipistrello SAR-CoVs. I ricercatori hanno trovato che le proteine della punta tendono a differenziare come conseguenza di pressione di selezione naturale a causa del lungo periodo sopra cui il ricevitore del pipistrello ACE2 coesisteva con il SARSr-CoV.

Gli obiettivi gemellati di tale selezione positiva includono il mantenimento del raggruppamento genetico diverso e l'adattamento al ricevitore ACE2 del sinicus del R.

Al punto seguente, i ricercatori hanno esaminato l'effetto delle differenze in molecole ACE2 sull'entrata di SAR-CoV e pipistrello SARSr-CoV, hanno verificato il risparmio di temi dell'entrata di quattro virus pseudotyped di entrambi i tipi, per portare le proteine differenti della punta, nelle colture cellulari che esprimono le molecole ACE2 del sinicus del R.

Hanno trovato che tutti, indipendentemente dalla proteina di S, potrebbero raggiungere l'entrata e la replica virali ai simili caricamenti virali, facendo uso di ACE2 umano. Eppure, hanno evidenziato le differenze nella loro utilizzazione del sinicus ACE2 del R.

Analisi strutturale di dati e di modellistica per i hotspot

Hanno modellato la struttura del complesso costituito dalla proteina RBD della punta per il pipistrello SAR-CoV e il ACE2 umano. Hanno trovato che c'erano due hotspot dell'virus-associazione sul ricevitore, che stimolano l'associazione del virus-ricevitore e riempiono i vuoti critici nel sistema cristallino all'interfaccia obbligatoria.

Quando il sinicus ACE2 del R. è considerato, alcune sostituzioni provocano un'affinità obbligatoria più bassa con il RBD. Quando hanno analizzato i dati per la possibilità di pressione di selezione sulla proteina della punta del SARSr-CoV e sul gene ACE2 del sinicus del R., hanno trovato che la selezione positiva era molto ammissibile facendo uso di questo modello. I ricercatori dicono, “questi risultati indicano che la selezione positiva è accaduto all'interfaccia fra la proteina della punta di SARSr-CoV del pipistrello e il sinicus ACE2 del R.„

Opzione positiva di specie ospite e di selezione

I ricercatori commentano, “in una situazione della corsa agli'armamenti del host-virus ospite, i geni coinvolgere tendono a video la selezione positiva), specificamente nei codoni hanno compreso nell'interfaccia di interazione fra il virus ed il suo host, con effetto minimo sulla loro funzione fisica.„

Ciò è stata illustrata nell'opzione dei host dei SAR-CoV dallo zibetto del mercato all'essere umano, in cui due residui critici della proteina della punta variabile, con conseguente sviluppo di alta affinità obbligatoria del virus al ricevitore ACE2, convertente il virus in una che ha causato una pandemia umana.

Similmente, i virus diventano spesso meno virulenti, quale il pipistrello SARSr-CoV RBD che ha un'affinità obbligatoria più bassa al sinicus ACE2 del R. che a ACE2 umano, mentre conservano le simili affinità alle varianti differenti del precedente. I simili cambiamenti in proteine virali che interagiscono con il ricevitore, in parecchie specie del virus, sono stati notati. Questi avvertono l'osservatore di una pandemia potenziale dovuto l'adattamento del SARSr-CoV ad altri animali ed esseri umani.

Lo studio corrente fornisce un modello che può valutare il rischio di infezione di inter-specie in esseri umani tramite l'analisi positiva di selezione, la modellistica strutturale e la convalida sperimentale.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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