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I neuroscenziati scoprono la molecola antinvecchiamento quel danno relativo all'età del DNA delle riparazioni

I neuroscenziati del MIT hanno scoperto che un enzima chiamato HDAC1 è critico per la riparazione del danneggiamento relativo all'età del DNA dei geni in questione nella memoria ed in altre funzioni conoscitive. Questo enzima è diminuito spesso sia nei pazienti che negli adulti normalmente invecchianti di Alzheimer.

In uno studio dei mouse, i ricercatori hanno indicato che quando HDAC1 è perso, un tipo specifico di danno del DNA si accumula mentre i mouse invecchiano. Egualmente hanno indicato che potrebbero invertire questo danno e migliorare la funzione conoscitiva con una droga che attiva HDAC1.

Lo studio suggerisce che quello riparare HDAC1 potrebbe avere vantaggi positivi per sia i pazienti di Alzheimer che la gente che soffre dal declino conoscitivo relativo all'età, i ricercatori dice.

Sembra che HDAC1 sia realmente una molecola antinvecchiamento. Penso che questa sia molto largamente una biologia di base applicabile che trova, perché quasi tutte malattie neurodegenerative umane accadono soltanto durante l'invecchiamento. Speculerei quello HDAC1 d'attivazione sono utile in molte circostanze.„

Li-Huei Tsai, studia l'autore e Direttore senior, istituto di Massachusetts Institute of Technology Picower per l'apprendimento e memoria

Il Ping-Chieh Pao del ricercatore dell'istituto di Picower è l'autore principale dello studio, che compare oggi nelle comunicazioni della natura.

Riparazione ed invecchiamento del DNA

Ci sono parecchi membri della famiglia di HDAC degli enzimi e la loro funzione primaria è di modificare le proteine degli istoni intorno a cui il DNA è accodato. Queste modifiche gestiscono l'espressione genica bloccando i geni in determinati allungamenti di DNA dalla copiatura in RNA.

Nel 2013, il laboratorio di Tsai ha pubblicato due documenti che hanno collegato HDAC1 alla riparazione del DNA in neuroni. Nel documento corrente, i ricercatori hanno esplorato che cosa accade quando la riparazione di HDAC1-mediated non.

Per fare quello, hanno costruito i mouse in cui potrebbero tramortire HDAC1 specificamente in neuroni e un altro tipo di cellule cerebrali ha chiamato i astrocytes.

Per il primo parecchi mesi delle vite dei mouse, non c'erano differenze discernibili nei loro livelli o comportamento di danno del DNA, confrontati ai mouse normali. Tuttavia, come i mouse invecchiati, differenze sono diventato più evidenti.

Il danno del DNA ha cominciato a accumularsi nei mouse di HDAC1-deficient ed egualmente hanno perso alcuna della loro capacità di modulare i cambiamenti sinaptici di plasticità nella resistenza delle connessioni fra i neuroni. I più vecchi mouse che mancano di HCAC1 egualmente hanno mostrato i danni nelle prove della memoria e del percorso spaziale.

I ricercatori hanno trovato che la perdita HDAC1 piombo ad un tipo specifico di danno del DNA ha chiamato 8 lesioni della osso-guanina, che sono un'impronta di danno ossidativo del DNA.

Gli studi dei pazienti di Alzheimer egualmente hanno indicato gli alti livelli di questo tipo di danno del DNA, che è causato spesso tramite capitalizzazione dei sottoprodotti metabolici nocivi. La capacità del cervello di rimuovere questi sottoprodotti diminuisce spesso con l'età.

Un enzima chiamato OGG1 è responsabile della riparazione del questo tipo di danno ossidativo del DNA ed i ricercatori hanno trovato che HDAC1 è necessario attivare OGG1.

Quando HDAC1 manca, OGG1 non riesce a accendere ed il danno del DNA va unrepaired. Molti dei geni che i ricercatori trovati per essere più suscettibili di questo tipo di danno codificano i canali ionici, che sono critici per la funzione delle sinapsi.

Ottimizzazione del neurodegeneration

Parecchi anni fa, Tsai e Stephen Haggarty della facoltà di medicina di Harvard, che è egualmente un autore di nuovo studio, librerie schermate di piccole molecole alla ricerca dei composti potenziali della droga che attivano o inibiscono i membri della famiglia di HDAC.

Nel nuovo documento, Tsai e Pao hanno usato una di queste droghe, chiamato exifone, per vedere se potessero invertire il danno che relativo all'età del DNA hanno veduto in mouse che mancano di HDAC1.

I ricercatori hanno utilizzato il exifone per curare due modelli differenti del mouse di Alzheimer come pure i più vecchi mouse sani. In tutti i casi, hanno trovato che la droga ha diminuito i livelli di danno ossidativo del DNA nel cervello ed hanno migliorato le funzioni conoscitive dei mouse, compreso la memoria.

Exifone è stato approvato negli anni 80 in Europa a demenza dell'ossequio ma più successivamente è stato decollato il servizio perché ha causato il danno di fegato in alcuni pazienti.

Tsai dice che è ottimista che altra, droghe più sicure di HDAC1-activating potrebbe valere la pena di perseguire come trattamenti potenziali per sia il declino conoscitivo relativo all'età che il morbo di Alzheimer.

“Questo studio realmente posiziona HDAC1 come un nuovo obiettivo potenziale della droga per i fenotipi relativi all'età come pure patologia e fenotipi neurodegeneration-associati,„ dice.

Il laboratorio di Tsai ora sta esplorando se il danno del DNA e HDAC1 egualmente svolgono un ruolo nella formazione di proteine misfolded grovigli di tau nel cervello che sono un'impronta di Alzheimer ed altre malattie neurodegenerative.

La ricerca è stata costituita un fondo per dall'istituto nazionale su invecchiamento, dall'istituto nazionale dei disordini neurologici e del colpo e da un premio di Glenn per la ricerca nei meccanismi biologici di invecchiamento.