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Los neurólogos descubren la molécula antienvejecedora ese daño relativo a la edad de la DNA de las reparaciones

Los neurólogos del MIT han descubierto que una enzima llamada HDAC1 es crítica para reparar daño relativo a la edad de la DNA a los genes implicados en memoria y otras funciones cognoscitivas. Esta enzima se disminuye a menudo en los pacientes y los adultos normalmente de envejecimiento de Alzheimer.

En un estudio de ratones, los investigadores mostraron que cuando se pierde HDAC1, un tipo específico de daño de la DNA se acumula mientras que los ratones envejecen. También mostraron que podrían invertir este daño y perfeccionar la función cognoscitiva con una droga que activa HDAC1.

El estudio sugiere que eso restablecer HDAC1 podría tener ventajas positivas para los pacientes de Alzheimer y la gente que sufre de la disminución cognoscitiva relativa a la edad, los investigadores dice.

Parece que HDAC1 es realmente una molécula antienvejecedora. Pienso que esto es muy ampliamente una biología básica aplicable que encuentra, porque casi todas las enfermedades neurodegenerative humanas suceso solamente durante el envejecimiento. Especularía eso HDAC1 que activa soy beneficioso en muchas condiciones.”

Li-Huei Tsai, estudia al autor y director mayor, instituto de Massachusetts Institute of Technology Picower para aprender y memoria

El Silbido de bala-Chieh Pao del científico de la investigación del instituto de Picower es el autor importante del estudio, que aparece hoy en comunicaciones de la naturaleza.

Reparación y envejecimiento de la DNA

Hay varias piezas de la familia de HDAC de enzimas, y su función primaria es modificar las proteínas de las histonas alrededor de las cuales se encanilla la DNA. Estas modificaciones controlan la expresión génica cegando genes en ciertos alargamientos de la DNA del copiado en el ARN.

En 2013, el laboratorio de Tsai publicó dos papeles que conectaron HDAC1 a la reparación de la DNA en neuronas. En el papel actual, los investigadores exploraron qué suceso cuando la reparación de HDAC1-mediated no puede ocurrir.

Para hacer eso, dirigieron los ratones en los cuales podrían eliminar HDAC1 específicamente en neuronas y otro tipo de neuronas llamó astrocytes.

Para el primer varios meses de las vidas de los ratones, no había diferencias discernable en sus niveles o comportamiento del daño de la DNA, comparados a los ratones normales. Sin embargo, como los ratones envejecidos, diferencias llegaron a ser más evidentes.

El daño de la DNA comenzó a acumular en los ratones de HDAC1-deficient, y también perdieron algo de su capacidad de modular cambios sinápticos de la plasticidad en la fuerza de las conexiones entre las neuronas. Los ratones más viejos que faltaban HCAC1 también mostraron debilitaciones en pruebas de la memoria y de la navegación espacial.

Los investigadores encontraron que la baja HDAC1 llevada a un tipo específico de daño de la DNA llamó 8 lesiones de la oxo-guanina, que son una firma del daño oxidativo de la DNA.

Los estudios de los pacientes de Alzheimer también han mostrado niveles de este tipo de daño de la DNA, que es causado a menudo por la acumulación de subproductos metabólicos dañinos. La capacidad del cerebro de autorizar estos subproductos disminuye a menudo con edad.

Una enzima llamada OGG1 es responsable de reparar este tipo de daño oxidativo de la DNA, y los investigadores encontraron que HDAC1 es necesario activar OGG1.

Cuando HDAC1 falta, OGG1 no puede girarse y el daño de la DNA va unrepaired. Muchos de los genes que los investigadores encontrados para ser los más susceptibles a este tipo de daño codifican los canales del ión, que son críticos para la función de sinapsis.

Alcance del neurodegeneration

Hace varios años, Tsai y Stephen Haggarty de la Facultad de Medicina de Harvard, que es también autor del nuevo estudio, bibliotecas revisadas de pequeñas moléculas en busca de las composiciones potenciales de la droga que activan o inhiben a las piezas de la familia de HDAC.

En el nuevo papel, Tsai y Pao utilizaron una de estas drogas, llamado exifone, para ver si podrían invertir el daño relativo a la edad de la DNA que vieron en los ratones que faltaban HDAC1.

Los investigadores utilizaron exifone para tratar dos diversos modelos del ratón de Alzheimer, así como ratones más viejos sanos. En todos los casos, encontraron que la droga redujo los niveles de daño oxidativo de la DNA en el cerebro y perfeccionaron las funciones cognoscitivas de los ratones, incluyendo memoria.

Exifone fue aprobado en los años 80 en Europa a la demencia de la invitación pero más adelante sacado el mercado porque causó daño hepático en algunos pacientes.

Tsai dice que ella es optimista que otra, drogas más seguras de HDAC1-activating podría valer el perseguir como tratamientos potenciales para la disminución cognoscitiva relativa a la edad y la enfermedad de Alzheimer.

“Este estudio coloca realmente HDAC1 como un nuevo objetivo potencial de la droga para los fenotipos relativos a la edad, así como patología y los fenotipos neurodegeneration-asociados,” ella dice.

El laboratorio de Tsai ahora está explorando si el daño de la DNA y HDAC1 también desempeñan un papel en la formación de proteínas misfolded los enredos del Tau en el cerebro que sean una firma de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerative.

La investigación fue financiada por el instituto nacional sobre el envejecimiento, el instituto nacional de desordenes neurológicos y del recorrido, y una recompensa de Glenn para la investigación en mecanismos biológicos del envejecimiento.