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L'étude montre comment les modifications de protéine de cancer peuvent accélérer la tumorigenèse et la métastase

La compréhension des mutations et des modifications génétiques de protéine qui interviennent dans l'étape progressive du cancer est principale à sa demande de règlement. Les mutations en gène TP53 et protéines p53 mutantes concomitantes en cellules cancéreuses sont devenues notoires au cours des études multiples de plusieurs différents types de cancers. Pourtant jusqu'ici, les mécanismes derrière le rôle de ces changements de protéine de propager la maladie a été mal compris. Masanobu Oshima à l'université de Kanazawa et ses collaborateurs enregistrent maintenant les résultats qui proposent juste comment ces modifications de protéine peuvent mener à la tumorigenèse et à la métastase accélérées.

Les études précédentes des cancers dans les poumons, intestins et pancréas, ainsi que cancer colorectal, avaient proposé que les changements de p53 mènent aux capacités invasives et aux caractéristiques de cellule souche essentielles pour la tumorigenèse de tard-étape. En plus de cette le « gain mutation (GOF) de fonctionnement », la protéine p53 de type sauvage est réduit en cellules cancéreuses par « perte un procédé d'hétérozygotie », où au lieu de avoir deux allèles pour chaque gène correspondant à chaque parent, le gène a juste un.

Oshima a collaboré avec des chercheurs à l'université de Kanazawa au Japon, institut de Theragen Etex au bio et université de ressortissant de Séoul en Corée du Sud. Ils ont constaté que les cellules tumorales qui transportent le mutant p53 de GOF et le type sauvage perdu p53 sont enrichis dans des lésions de métastase de foie, proposant la combinaison de p53 LOH et de mutations de GOF introduit la métastase. Dans les études des cellules dissociées entre eux, les chercheurs ont constaté que la perte d'hétérozygotie était principale à la survie et à la prolifération des cellules, qui a des implications pour la métastase. De plus, les structures formées étaient plus complexes et adénoïdes.

D'autres études ont proposé que la combinaison du profit des mutations de fonctionnement et de la perte de l'hétérozygotie ait assuré une certaine protection contre la mort cellulaire. Une fois injecté chez la souris sous tension modélise la tumorigenèse aussi bien également accélérée de combinaison. Les tumeurs formées ont eu un micro-environnement fibrotique, une signature d'un pronostic faible pour le cancer colorectal.

Des structures fibrotiques sont également jointes avec des voies d'inflammation. Les chercheurs ont analysé les protéines de mutant avec le progiciel d'analyse de voie d'ingéniosité, qui fournit l'analyse intégrée de l'expression du gène et d'autres traits de cellules. L'analyse a indiqué que l'accroissement factor/MAPK et les voies inflammatoires upregulated en effet en cellules avec le profit des mutations de fonctionnement et la perte de l'hétérozygotie. Ce qui est plus de demande de règlement de trametinib, (qui empêche une protéine dans la voie de MAPK) supprimé le rendement de clonage de ces cellules de mutant. L'analyse de voie d'ingéniosité a également indiqué que des voies de cellule souche ont été en hausse réglées en cellules avec le profit des mutations de fonctionnement et la perte de l'hétérozygotie, ainsi que des cellules où les deux allèles Trp53 ont été perturbés. Dans leur état, les chercheurs proposent que leurs découvertes « contribue au développement futur des stratégies thérapeutiques contre la métastase de centre de détection et de contrôle [cancer colorectal]. »

Source:
Journal reference:

Nakayama, M., et al. (2020) Loss of wild-type p53 promotes mutant p53-driven metastasis through acquisition of survival and tumor-initiating properties. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-16245-1.