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Lo studio mostra come i cambiamenti della proteina del cancro possono accelerare il tumorigenesis e la metastasi

La comprensione le mutazioni e dei cambiamenti genetici della proteina che hanno luogo nella progressione di cancro è chiave al suo trattamento. Le mutazioni in gene TP53 e proteine concomitanti del mutante p53 in cellule tumorali sono diventato rinomate nel corso degli studi multipli su vari tipi di cancri. Eppure finora, i meccanismi dietro il ruolo di questi cambiamenti della proteina nella propagazione della malattia è stato capiti male. Masanobu Oshima all'università di Kanazawa ed i suoi collaboratori ora riferiscono i risultati che indicano appena come questi cambiamenti della proteina possono piombo al tumorigenesis ed alla metastasi accelerati.

Gli studi precedenti sui cancri nei polmoni, intestini e pancreas come pure cancro colorettale, avevano suggerito che i cambiamenti in p53 piombo alle abilità dilaganti ed alle caratteristiche della cellula staminale cruciali per il tumorigenesis della tardi-fase. Oltre a questa “guadagno mutazione (GOF) di funzione„, proteina selvaggio tipa p53 è diminuito in cellule tumorali con “perdita un trattamento di eterozigosi„, dove invece di avere due alleli per ogni gene che corrisponde ad ogni genitore, il gene ha appena uno.

Oshima ha collaborato con i ricercatori all'università di Kanazawa nel Giappone, istituto di Theragen Etex il bio- e Seoul National University in Corea del Sud. Hanno trovato che le celle del tumore che portano il mutante p53 di GOF e p53 selvaggio tipi persi sono arricchiti nelle lesioni della metastasi del fegato, suggerendo la combinazione di p53 LOH e di mutazioni di GOF promuove la metastasi. Negli studi degli unicellulari dissociati l'uno dall'altro, i ricercatori hanno trovato che la perdita di eterozigosi era chiave alla sopravvivenza ed alla proliferazione delle cellule, che ha implicazioni per la metastasi. Inoltre, le strutture formate erano più complesse e ghiandolari.

Ulteriori studi hanno suggerito che la combinazione di aumento delle mutazioni di funzione e di perdita di eterozigosi assicurasse una certa protezione contro la morte delle cellule. Una volta iniettato in mouse in tensione modella il tumorigenesis pure anche accelerato di combinazione. I tumori formati hanno avuti un microenvironment fibrotico, un'impronta di una prognosi difficile per cancro colorettale.

Le strutture fibrotiche egualmente sono collegate con le vie di infiammazione. I ricercatori hanno analizzato le proteine mutanti con il pacchetto di programmi dell'analisi di via di ingegnosità, che fornisce l'analisi integrata di espressione genica e di altri tratti delle cellule. L'analisi ha indicato che la crescita factor/MAPK e le vie infiammatorie effettivamente upregulated in celle con aumento delle mutazioni di funzione e perdita di eterozigosi. Che cosa è il più trattamento del trametinib, (che inibisce una proteina nella via di MAPK) soppresso il risparmio di temi di clonazione di queste celle mutanti. L'analisi di via di ingegnosità egualmente ha rivelato che le vie della cellula staminale su sono state regolamentate in celle con aumento delle mutazioni di funzione e perdita di eterozigosi come pure celle in cui entrambi gli alleli Trp53 sono stati interrotti. Nel loro rapporto, i ricercatori suggeriscono che i loro risultati “contribuisca allo sviluppo futuro delle strategie terapeutiche contro la metastasi di CRC [cancro colorettale].„

Source:
Journal reference:

Nakayama, M., et al. (2020) Loss of wild-type p53 promotes mutant p53-driven metastasis through acquisition of survival and tumor-initiating properties. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-16245-1.