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O estudo mostra como as mudanças da proteína do cancro podem acelerar o tumorigenesis e a metástase

Compreender as mutações e as mudanças genéticas da proteína que ocorrem na progressão do cancro é chave a seu tratamento. As mutações no gene TP53 e em proteínas concomitantes do mutante p53 nas células cancerosas tornaram-se notórias no curso dos estudos múltiplos de diversos tipos diferentes de cancros. Contudo até agora, os mecanismos atrás do papel destas mudanças da proteína em propagar a doença foram compreendidos deficientemente. Masanobu Oshima na universidade de Kanazawa e seus colaboradores relatam agora os resultados que sugerem apenas como estas mudanças da proteína podem conduzir ao tumorigenesis e à metástase acelerados.

Os estudos precedentes dos cancros nos pulmões, intestinos e pâncreas, assim como cancro colorectal, tinham sugerido que as mudanças em p53 conduzissem às capacidades invasoras e às características da célula estaminal cruciais para o tumorigenesis da tarde-fase. Além do que esta o “ganho mutação (GOF) da função”, selvagem-tipo proteína p53 é reduzido nas células cancerosas com “perda um processo do heterozygosity”, onde em vez de ter dois alelos para cada gene que corresponde a cada pai, o gene tenha apenas um.

Oshima colaborou com os pesquisadores na universidade de Kanazawa em Japão, instituto de Theragen Etex o bio e universidade de nacional de Seoul em Coreia do Sul. Encontraram que as pilhas do tumor que levam o mutante p53 de GOF e o selvagem-tipo perdido p53 é enriquecido em lesões da metástase do fígado, sugerindo a combinação de p53 LOH e de mutações de GOF promovem a metástase. Nos estudos das únicas pilhas separadas de se, os pesquisadores encontraram que a perda de heterozygosity era chave à sobrevivência e à proliferação da pilha, que tem implicações para a metástase. Além, as estruturas formadas eram mais complexas e glandulares.

Uns estudos mais adicionais sugeriram que a combinação de ganho de mutações da função e de perda de heterozygosity fornecesse alguma protecção contra a morte celular. Quando injetado no rato vivo modela o tumorigenesis também igualmente acelerado da combinação. Os tumores formados tiveram um microambiente fibrotic, uma assinatura de um prognóstico deficiente para o cancro colorectal.

As estruturas Fibrotic são ligadas igualmente com os caminhos da inflamação. Os pesquisadores analisaram as proteínas do mutante com o pacote de software da análise do caminho da capacidade, que fornece a análise integrada da expressão genética e dos outros traços da pilha. A análise indicou que o crescimento factor/MAPK e os caminhos inflamatórios upregulated certamente nas pilhas com ganho de mutações da função e perda de heterozygosity. O que é mais tratamento do trametinib, (que inibe uma proteína no caminho de MAPK) suprimido a eficiência de clonagem destas pilhas do mutante. A análise do caminho da capacidade igualmente revelou que os caminhos da célula estaminal estiveram regulados acima nas pilhas com ganho de mutações da função e perda de heterozygosity, assim como as pilhas onde ambos os alelos Trp53 foram interrompidos. Em seu relatório, os pesquisadores sugerem que seus resultados “contribua à revelação futura de estratégias terapêuticas contra a metástase do centro de detecção e de controlo [cancro colorectal].”

Source:
Journal reference:

Nakayama, M., et al. (2020) Loss of wild-type p53 promotes mutant p53-driven metastasis through acquisition of survival and tumor-initiating properties. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-16245-1.