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El estudio muestra cómo los cambios de la proteína del cáncer pueden acelerar tumorigenesis y la metástasis

La comprensión de las mutaciones y de los cambios genéticos de la proteína que ocurren en la progresión del cáncer es dominante a su tratamiento. Las mutaciones en el gen TP53 y proteínas concomitantes del mutante p53 en células cancerosas han llegado a ser notorias a lo largo de estudios múltiples de varios diversos tipos de cánceres. Con todo hasta ahora, los mecanismos detrás del papel de estos cambios de la proteína en la propagación de la enfermedad han sido mal entendidos. Masanobu Oshima en la universidad de Kanazawa y sus colaboradores ahora denuncian los resultados que sugieren apenas cómo estos cambios de la proteína pueden llevar al tumorigenesis y a la metástasis acelerados.

Los estudios anteriores de cánceres en los pulmones, intestinos y páncreas, así como cáncer colorrectal, habían sugerido que los cambios en p53 llevan a las capacidades invasores y a las características de la célula madre cruciales para el tumorigenesis del tarde-escenario. Además de esta el “avance mutación (GOF) de la función”, salvaje-tipo proteína p53 se reduce en células cancerosas con “baja un proceso del heterocigoto”, donde en vez de tener dos alelos para cada gen correspondiente a cada padre, el gen tiene apenas uno.

Oshima colaboró con los investigadores en la universidad de Kanazawa en Japón, instituto de Theragen Etex el bio y universidad de nacional de Seul en Corea del Sur. Encontraron que las células del tumor que llevan el mutante p53 de GOF y el salvaje-tipo perdido p53 se enriquece en lesiones de la metástasis del hígado, sugiriendo la combinación de p53 LOH y de las mutaciones de GOF ascienden la metástasis. En estudios de las células disociadas de uno a, los investigadores encontraron que la baja del heterocigoto era dominante a la supervivencia y a la proliferación de la célula, que tiene implicaciones para la metástasis. Además, las estructuras formadas eran más complejas y glandulares.

Otros estudios sugirieron que la combinación del avance de las mutaciones de la función y de la baja del heterocigoto ofreciera una cierta protección contra muerte celular. Cuando está inyectado en ratón vivo modela el tumorigenesis también también acelerado de la combinación. Los tumores formados tenían un microambiente fibrótico, una firma de un pronóstico pobre para el cáncer colorrectal.

Las estructuras fibróticas también se conectan a caminos de la inflamación. Los investigadores analizaban las proteínas del mutante con el paquete de programas informáticos de análisis del camino de la ingeniosidad, que ofrece el análisis integrado de la expresión génica y de otros rasgos de la célula. El análisis indicó que el incremento factor/MAPK y los caminos inflamatorios upregulated de hecho en células con el avance de las mutaciones de la función y la baja del heterocigoto. Cuál es más tratamiento del trametinib, (que inhibe una proteína en el camino de MAPK) suprimido la eficiencia de reproducción de estas células del mutante. El análisis del camino de la ingeniosidad también reveló que los caminos de la célula madre hacia arriba fueron regulados en células con el avance de las mutaciones de la función y la baja del heterocigoto, así como las células donde ambos alelos Trp53 fueron rotos. En su parte, los investigadores sugieren que sus conclusión “contribuya al revelado futuro de estrategias terapéuticas contra metástasis del CRC [cáncer colorrectal].”

Source:
Journal reference:

Nakayama, M., et al. (2020) Loss of wild-type p53 promotes mutant p53-driven metastasis through acquisition of survival and tumor-initiating properties. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-16245-1.