Nueva aproximación potencial del tratamiento a COVID-19 fatal

Los investigadores de la universidad del campus médico de Colorado Anschutz y de la ciencia biológica de los caminos en los Estados Unidos han encontrado que activando un factor de la transcripción implicado en la tensión oxidativa de regla, la actividad antivirus, y la inflamación pueden servir como nueva aproximación del tratamiento a la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

Los científicos proponen que los efectos antivirus y antiinflamatorios de activar el factor relacionado 2 eritroides nucleares 2 (Nrf2) del factor puedan reducir síntomas y parar “el síndrome de la tormenta del cytokine” que puede ser fatal en casos de COVID-19.

Una versión de la prueba preliminar del estudio se puede alcanzar en el servidor del bioRxiv*, mientras que el manuscrito experimenta la revisión paritaria.

Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de las partículas del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. La imagen capturada y color-aumentada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la transmisión de Coronavirus SARS-CoV-2 de las partículas del virus SARS-CoV-2, aislado de un paciente. Imagen capturada y color-aumentada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

El “guarda de healthspan”

Como un regulador del equilibrio redox celular, Nrf2 se refiere a menudo como el “guarda de healthspan,” puesto que protege contra la tensión oxidativa que puede llevar a las diversas enfermedades metabólicas y degenerativas.

Importantemente, los niveles de este factor de la transcripción disminuyen con edad. La baja de Nrf2 permite que la tensión oxidativa vaya desenfrenada e impulsa la debilidad asociada al envejecimiento debido al proteostasis roto, a la estabilidad genomic alterada, a la susceptibilidad creciente a la infección, y a la muerte celular.  

“Es esta debilidad relativa a la edad que define a menudo la población más vulnerable de situaciones tales como la que hacemos frente actualmente con el pandémico del coronavirus,” escribe a Joe McCord (ciencia biológica de los caminos, aurora, los E.E.U.U.) y colegas.

Investigación de los efectos de la activación Nrf2 en células humanas

Para que un virus pueda replegar, necesita sostener la tensión oxidativa en un de alto nivel que usual, pero no tan arriba en cuanto a destruya las células huesped. Los virus “han aprendido” manipular el camino Nrf2 de las maneras que consultan supervivencia y les permiten tomar mando de las células huesped.

Recientemente, McCord y las personas describieron un activador potente Nrf2 llamado PB125, que ahora han investigado los efectos en de las células hígado-derivadas ser humano HepG2 y de las células endoteliales de la arteria pulmonar.

Las personas quisieron investigar los cambios en la expresión génica como resultado de la activación Nrf2 que se puede implicar en actividad antivirus en conjunto, así como esos específicamente implicados en el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y el COVID-19 asociado de la neumonía asiática.

SARS-CoV-2 tiene una manera única de incorporar las células huesped

A diferencia de muchas familias de virus que compartan maneras comunes del asiento de la célula huesped tales como molécula intercelular 1 (ICAM-1) de la adherencia y receptor de la lipoproteína (LDL) de baja densidad, SARS-CoV-2 parezca ser limitado a una manera específica del asiento.

Esta manera única del asiento puede representar la debilidad más importante del virus puesto que los agentes farmacéuticos podrían potencialmente apuntarla y cegar el asiento de la célula huesped.

El atascamiento de la proteína del pico que permite a SARS-CoV-2 incorporar las células de objetivo es relacionado en la enzima angiotensina-que convierte del receptor de la célula huesped (ACE2). También requiere el cebo por una enzima de la transmembrana codificada por el gen TMPRSS2, que implica la hendidura de la proteína del pico para permitir la fusión a la membrana de la célula huesped.

Ahora, McCord y los colegas han demostrado que PB125 downregulated la expresión de ACE2 por 3,5 veces, TMPRSS2 por 2,8 veces, y upregulated un inhibidor potente de PAI-1 llamado TMPRSS2 por 17,8 veces.

Los investigadores dicen que las conclusión “sugieren fuertemente que el tratamiento PB125 pudiera disminuir la capacidad de SARS-CoV-2 de atar a una célula huesped y de obtener la activación de la proteína del pico como resultado de menos ACE2 y TMPRSS2 en la superficie de la célula, y como resultado de un aumento de 17,8 dobleces en el plasma PAI-1, que inhibiría el TMPRSS2 restante.”

¿Cómo la tormenta del cytokine está implicada?

Una tormenta del cytokine es un tipo de inflamación sistémica que se puede inducir por la infección cuando un gran número de glóbulos blancos se activan y producen los cytokines inflamatorios que entonces activan a glóbulos más blancos.

La inflamación que ocurre en COVID-19 se asocia a tal aumento en cytokines inflamatorios, interleukins, el factor-α de la necrosis del tumor (TNF), y el factor colonia-estimulante del granulocyte (GCSF).

De cuarenta y uno pacientes COVID-19 hospitalizados en Wuhan, China, todos los niveles tenidos del interleukin 1B y los chemokines IP10/CXCL10 y MCP1/CCL2. Dieciséis de ellos que entonces fueron enviados a ICU tenían incluso niveles más altos de estos cytokines, y el fragmento de la tormenta del cytokine predijeron fuertemente pronóstico y mortalidad.

Los investigadores dicen que su estudio encontró que los genes que codificaban estos cytokines hacia abajo-fueron regulados importante después del tratamiento con el tratamiento PB125.

“Proponemos que sea una activación tensión-inducida oxidativa robusta de Nrf2 en individuos jovenes, sanos que sigue la tormenta de acopio y rescata tejidos del ordenador principal del daño infligido a sí mismo irrecuperable,” escribimos a las personas. “En más viejos individuos, o en presencia de los comorbidities que pueden implicar la inflamación crónica, la reacción de Nrf2-activation puede ser escasa para romper el ciclo autoperpetuable de acciones.”

¿Cuáles son las implicaciones de las conclusión?

Las personas sugieren eso entre ancianos o pacientes de otra manera comprometidos, activar más de la cantidad limitada de Nrf2 que han dejado pudo parar la tormenta del cytokine y los pacientes de la ayuda incorporan la recuperación y reparan la fase de la reacción de la inflamación.  

“Esta alza de la activación a los niveles subóptimos de Nrf2 se puede ofrecer por varios agentes farmacológicos, y también o mejorar por varios activadores fitoquímicos, como mostramos aquí con PB125,” aconseje McCord y a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:

McCord J, et al. Nrf2 Activator PB125 as a Potential Therapeutic Agent Against COVID-19. bioRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.16.099788

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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