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O estudo mostra como RAS normal interage com o RAS transformado em pilhas vivas

Muitas medicamentações do cancro não visam eficazmente os genes o mais geralmente transformados do cancro nos seres humanos, chamados RAS. Agora, o professor Geoffrey Wahl de Salk e uma equipe dos cientistas descobriram detalhes em como RAS normal interage com o RAS transformado e as outras proteínas em pilhas vivas pela primeira vez.

Os resultados, publicados nas continuações da Academia Nacional das Ciências o 18 de maio de 2020, podiam ajudar na revelação da melhor terapêutica RAS-visada do cancro.

De “as proteínas RAS foram estudadas por décadas porque o gene de RAS é mudado (transformado) em tão muitos cancros, contudo há umas coisas ainda novas a ser aprendidas como nós desenvolvemos umas ferramentas mais sofisticadas para estudar o problema,” diz Wahl, autor co-correspondente, um professor no laboratório da expressão genética de Salk e no suporte da cadeira de Daniel e de Martina Lewis.

“Nós identificamos um mecanismo novo para regular a actividade de enzima de RAS que ajudará a informar estratégias terapêuticas para inibir as proteínas transformadas de RAS envolvidas no cancro.”

A família de genes de RAS ajuda a regular uma comunicação da pilha (“sinalização”) e o crescimento. Contudo, a pesquisa prévia sugere que RAS transformado se afaste de RAS normal em sua capacidade para regular os processos que conduzem o crescimento do tumor através dos tipos múltiplos de cancro, incluindo a maioria dos cancros do pâncreas.

Os cientistas têm tentado por muito tempo visar actividade cancro-relacionada de RAS mas esta provou muito difícil. Esforços para compreender que proteínas normais e RAS transformado interactivo dentro da pilha igualmente deram às respostas contraditórias devido à dificuldade de replicating o ambiente celular em um tubo de ensaio.

E quando os estudos precedentes sugerirem que as proteínas normais de RAS pudessem ligar proteínas transformadas de RAS para suprimir o crescimento do tumor, exactamente como estas interacções aconteceram era desconhecido.

Nós melhoramos em cima de uma tecnologia genética existente desenvolvida por nosso laboratório, que permite que nós estudem interacções da proteína de RAS instantaneamente em pilhas vivas, a chave a compreender a função de RAS estamos podendo analisar exactamente interacções da proteína na membrana de pilha. Esta nova tecnologia permite que nós façam aquele.”

Yao-Cheng (Leão) Li, chumbo do estudo e Salk projectam o cientista, instituto de Salk

Similar a olhar uma equipe de futebol execute facilmente um jogo complicado, a equipe usou sua ferramenta genética potente (que permite proteínas de interacção de se iluminar acima, como vaga-lume) para examinar como RAS interagiu com outras proteínas, assim como com seu formulário transformado, dentro das pilhas vivas.

Encontraram que a grande proximidade na membrana de pilha estêve exigida para que uma proteína de RAS interaja com outras proteínas de RAS, comportamento da “as interacções facilitadas associação inventadas equipe membrana” (MAFI).

A membrana de pilha é exigida para as interacções de RAS com se e algumas outras proteínas que localizam ao mesmo lugar na membrana de pilha, que é porque tais interacções não foram encontradas previamente em estudos do tubo de ensaio.

A equipe igualmente descobriu inesperada um mecanismo novo para regular a quantidade de proteínas de RAS na pilha. Encontraram que se posicionaram um fragmento pequeno de uma proteína que interagisse fortemente com o RAS na membrana, MAFI permitiria esta proteína de ligar muito firmemente RAS, e este poderia inibir a função de RAS melhor, criando um complexo inactivo de RAS.

A pilha tem um mecanismo para detectar e eliminar complexos inactivos de RAS usando as estruturas pequenas chamadas lisosomas para executar isto “que housecleaning.” Porque a pilha morreu em conseqüência de eliminar as proteínas de RAS, este encontrar novo e inesperado pode ajudar na revelação da terapêutica nova do cancro.

“Estes resultados definem mecanismos novos do regulamento da sinalização de RAS,” diz Nikki Lytle, um autor do papel e do companheiro pos-doctoral de Salk. “Isto fornece um modelo inesperado para a supressão de RAS, que poderia conduzir às estratégias novas para visar RAS transformado no futuro.”

No futuro, a esperança dos pesquisadores sua descoberta pode ser utilizada para desenvolver uma classe nova de terapêutica RAS-visada, que possa exigir a entrega da droga com as aproximações pioneiros que envolvem os nanoparticles ou os vírus que podem visar pilhas malignos.

Source:
Journal reference:

Li, Y-C., et al. (2020) Analysis of RAS protein interactions in living cells reveals a mechanism for pan-RAS depletion by membrane-targeted RAS binders. The Proceedings of the National Academy of Sciences. dx.doi.org/10.1073/pnas.2000848117.