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Les expositions d'étude sélénium-contenant des composés empêchent la réplication SARS-CoV-2 et l'ensemble

Un papier récent par des chercheurs des Pays-Bas et de Pologne fournit la preuve que modifié ebselen les dérivés peut servir de promettre hautement les médicaments estimatifs contre la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus. Le manuscrit est librement procurable sur le serveur de prétirage de bioRxiv*.

Au beau milieu de la pandémie COVID-19, provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, le monde attend n'importe quel signe d'espoir en contrant la maladie. Ceci peut seulement être fait par repurposing ou développer des traitements efficaces ou des vaccins.

Recherchez le déploiement aux objectifs potentiels récent dévoilés sans précédent d'un rythme : protéases de cystéine qui jouent une part important dans le procédé de réplication virale. Ces structures peuvent être activement employées pour rechercher les composés qui bloquent leur action, et consécutivement, exercent l'activité antivirale suffisante.

Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d
Micrographe électronique nouveau de lecture du coronavirus SARS-CoV-2 Colorized d'une cellule d'apoptotique (rose) fortement infectée avec des particules du virus SARS-COV-2 (vert), d'isolement dans un échantillon patient. Image saisie à l'installation intégrée par NIAID de recherches (IRF) dans le fort Detrick, le Maryland. Crédit : NIAID

Protéases SARS-CoV-2 et molécules seleno-organiques

Deux protéases peuvent servir d'objectif aux médicaments : protéase principale ou comme une chymotrypsine (m)pro responsable du polypeptide traitant pendant la réplication virale, et protéase comme une papaïne (PL)pro que - à côté de faciliter la réplication virale - assemble les particules neuves de virus dans des cellules humaines.

Le PLpro de SARS-CoV-2 neuf découvert est prétendu l'enzyme virale essentielle qui met hors de combat la réaction immunitaire antivirale et tire profit du système immunitaire de l'hôte. Par conséquent, la compréhension actuelle du procédé SARS-CoV-2 infectieux indique que cela l'arrêt du PLpro représente une stratégie viable en arrêtant l'écart du virus.

Quelques analogues de peptide indiqués exactement par efforts de recherche récente et ebselen (une molécule seleno-organique synthétique) en tant qu'inhibiteurs très actifs pour le PLpro. Ebselen est connu pour ses traits cytoprotective, anti-inflammatoires, et anti-athérosclérotiques, manifestant également un profil de toxicité inférieure. En outre, le composé était prouvé pour être efficace dans l'hépatite C et les malignités variées.

C'est pourquoi les chercheurs de l'université d'Amsterdam et de Vrije Universiteit Amsterdam aux Pays-Bas, ainsi qu'à l'Université Polytechnique de Wroclaw en Pologne, visant pour évaluer les propriétés inhibitrices de douze ebselen des dérivés contre le virus originel de radar à ouverture synthétique (SARS-CoV-1) PLpro (PLSARSpro) et SARS-CoV-2 PLpro (PLCoV2pro).

Un modèle du composé de 1d composé avec SARS-CoV-2 PLpro
Un modèle du composé de 1d composé avec SARS-CoV-2 PLpro

Chimie pharmaceutique à son meilleur

Un total de douze composés d'organoselenium, c.-à-d., analogues structurels de médicament antioxydant ebselen, ont été examinés pour que leur capacité empêche la protéase comme une papaïne mentionnée ci-dessus (PL)pro du SARS-CoV-2.

Pour le titrage des l'enzyme, spectrofluorimetry (une méthode analytique extrêmement sensible qui trouve les composés fluorescents au niveau des nanogrammes) a été employé pour mesurer des réactions dans le format de plaque de 96 puits utilisant deux longueurs d'onde : excitation à 355 nanomètres et émission à 460 nanomètres.

Pour l'analyse d'inhibition, l'inhibiteur a été examiné contre PLSARS recombinépro et PLCoV2pro à 37°C dans le tampon d'analyse. Un total de huit concentrations différentes en inhibiteur ont été employées, alors que la valeur d'inhibition de 50% (IC50) était prise de la dépendance de la vitesse d'hydrolyse à l'égard le logarithme de la concentration en inhibiteur.

En conclusion, des études de modélisation moléculaires ont été réalisées utilisant le studio 2020 (logiciel de découverte utilisé pour des prévisions, la modélisation, et la simulation en sciences de la vie). La structure cristalline du SARS-CoV-2 a été prise comme le point de départ pour prévoir l'enzyme complexée avec ebselen.

À la poursuite des dérivés de bombe de grosse calibre

Dans cette étude, les chercheurs ont recensé quatre inhibiteurs efficaces qui montrent les propriétés de liage favorables vers le PLpro de SARS-CoV-2. Apparenté aux articles récent publiés ebselen en circuit, le mode de l'action s'est avéré irréversible.

Intéressant, la plupart des dérivés ont complet bloqué PLCoV2pro à une forte concentration de l'inhibiteur (20 micromoles) ; réciproquement, seulement cinq d'entre elles ont empêché PLSARSpro, alors que le reste de eux défaillait.

« En conclusion, nous avons recensé les inhibiteurs très efficaces de PLCoV2pro, avec les constantes50 d'IC dans la gamme nanomolar », expliquons des auteurs d'étude en leur papier procurable sur le serveur de prétirage de bioRxiv.

« Nos découvertes fournissent la preuve qui ebselen des dérivés avec un servir hydroxy ou méthoxy complémentaire de groupe de médicaments estimatifs hautement potentiels contre COVID-19 », elles concluent.

En tous cas, l'activité du PLCoV2pro est pivotalement pour l'étape progressive de COVID-19 ; pour cette raison, elle peut être perçue comme objectif clé pour le développement des médicaments anti-SARS-CoV-2 qui peuvent réellement entrer dans le pipeline de médicament dans un avenir proche.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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