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Le manifestazioni di studio checontengono i composti inibiscono la replica SARS-CoV-2 e l'installazione

Un documento recente dai ricercatori dai Paesi Bassi e dalla Polonia fornisce la prova che modificato ebselen i derivati può servire da altamente promessa delle droghe future contro la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus. Il manoscritto è liberamente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*.

Nel mezzo di pandemia COVID-19, causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, il mondo aspetta tutto il segno di speranza nel ricambio della malattia. Ciò può essere fatta soltanto repurposing o sviluppando le efficaci droghe o vaccini.

Ricerchi lo spiegamento agli obiettivi potenziali recentemente rivelati senza precedenti di un passo: proteasi della cisteina che fanno una parte importante nel trattamento della replicazione virale. Queste strutture possono attivamente essere usate per cercare i composti che bloccano il loro atto ed a sua volta, esercitano l'attività antivirale sufficiente.

Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (rosa) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (verde), isolate da un campione paziente. L
Microscopio elettronico a scansione novello di Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized di una cella apoptotic (rosa) infettata molto con le particelle del virus SARS-COV-2 (verde), isolate da un campione paziente. Immagine catturata alla funzione di ricerca integrata NIAID (IRF) in Detrick forte, Maryland. Credito: NIAID

Proteasi SARS-CoV-2 e molecole seleno-organiche

Due proteasi possono servire da obiettivo per le droghe: proteasi principale o del tipo di chimotripsina (m)pro responsabile di trattamento del polipeptide durante la replicazione virale e proteasi del tipo di papaina (PL)pro che - accanto ad aiutare nella replicazione virale - monta le nuove particelle del virus all'interno delle cellule umane.

Il PLpro da SARS-CoV-2 recentemente scoperto è presunto l'enzima virale essenziale che renda incapace la risposta immunitaria antivirale ed approfitta del sistema immunitario di ospite. Quindi, la comprensione corrente del trattamento contagioso SARS-CoV-2 indica che quello chiudere il PLpro rappresenta una strategia possibile nella fermata della diffusione del virus.

Alcuni analoghi del peptide segnati sforzi recenti della ricerca e ebselen (una molecola seleno-organica sintetica) come inibitori altamente attivi per il PLpro. Ebselen è conosciuto per i sui tratti cytoprotective, antinfiammatori e anti-aterosclerotici, anche video un profilo di bassa tossicità. Ancora, il composto si è rivelato essere efficace nell'epatite virale C e nelle varie malignità.

Ecco perché i ricercatori dall'università di Amsterdam e di Vrije Universiteit Amsterdam nei Paesi Bassi come pure l'università di Wroclaw di scienza e tecnologia in Polonia, mirante per valutare i beni inibitori di dodici ebselen i derivati contro il virus originale di SAR (SARS-CoV-1) il PLpro (PLSARSpro) e SARS-CoV-2 il PLpro (PLCoV2pro).

Un modello del complesso di 1d composto con SARS-CoV-2 PLpro
Un modello del complesso di 1d composto con SARS-CoV-2 PLpro

Chimica farmaceutica al suo meglio

Complessivamente dodici composti di organoselenium, cioè, analoghi strutturali della droga antiossidante ebselen, sono stati schermati affinchè la loro capacità inibiscano la proteasi del tipo di papaina suddetta (PL)pro dal SARS-CoV-2.

Per l'analisi dell'enzima, spectrofluorimetry (un metodo analitico altamente sensibile che individua i composti fluorescenti al livello di nanograms) è stato usato per misurare le reazioni nel formato della lastra grossa di 96 pozzi facendo uso di due lunghezze d'onda: eccitazione a 355 nanometri ed emissione a 460 nanometri.

Per l'analisi di inibizione, l'inibitore è stato schermato contro PLSARS recombinantepro e PLCoV2pro a 37°C nel buffer di analisi. Complessivamente otto concentrazioni differenti nell'inibitore sono state usate, mentre il valore di inibizione di 50% (IC50) è stato catturato dalla dipendenza della velocità di idrolisi dal logaritmo della concentrazione nell'inibitore.

Per concludere, gli studi modellanti molecolari sono stati svolti facendo uso dello studio 2020 (software di scoperta utilizzato per le previsioni, la modellistica e la simulazione nelle scienze biologiche). Il sistema cristallino del SARS-CoV-2 è stato catturato come il punto di partenza per la calcolazione dell'enzima complessato con ebselen.

All'inseguimento dei derivati del successone

In questo studio, i ricercatori hanno identificato quattro inibitori potenti che mostrano i beni obbligatori favorevoli verso il PLpro di SARS-CoV-2. Analogo degli articoli recentemente pubblicati sopra ebselen, il modo di atto è stato indicato per essere irreversibile.

Interessante, la maggior parte dei derivati completamente hanno bloccato PLCoV2pro ad un'alta concentrazione dell'inibitore (20 micromoles); per contro, soltanto cinque di loro hanno inibito PLSARSpro, mentre il resto di loro è venuto a mancare.

“In conclusione, abbiamo identificato gli inibitori molto efficaci di PLCoV2pro, con le costanti50 di IC nell'intervallo nanomolar„, spieghiamo gli autori di studio in loro documento disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv.

“I nostri risultati forniscono la prova che ebselen i derivati con un servire idrossilato o metossilico supplementare del gruppo come droghe future altamente potenziali contro COVID-19„, essi concludono.

Comunque, l'attività del PLCoV2pro è chiave per la progressione di COVID-19; quindi, può essere percepita come obbiettivo chiave per lo sviluppo delle droghe anti-SARS-CoV-2 che possono realmente entrare nella conduttura della droga nell'immediato futuro.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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