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As mostras do estudo quecontêm compostos inibem a réplica SARS-CoV-2 e o conjunto

Um papel recente por pesquisadores dos Países Baixos e do Polônia fornece a evidência que alterado ebselen derivados pode servir como altamente a promessa de drogas em perspectiva contra a doença 2019 do coronavirus (COVID-19). O manuscrito está livremente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*.

No meio da pandemia COVID-19, causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), o mundo espera todo o sinal da esperança em opr a doença. Isto pode somente ser feito repurposing ou desenvolvendo drogas ou vacinas eficazes.

Pesquise a revelação em alvos potenciais recentemente revelados inauditos de um ritmo: proteases do cysteine que fazem uma parte significativa no processo viral da réplica. Estas estruturas podem activamente ser usadas para procurarar pelos compostos que obstruem sua acção, e por sua vez, exercem a suficiente actividade antivirosa.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (rosa) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (verde), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (rosa) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (verde), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Proteases SARS-CoV-2 e moléculas seleno-orgânicas

Dois proteases podem servir como um alvo para drogas: cano principal ou quimotripsina-como o protease (M)pro responsável para o polipeptídeo que processa durante a réplica viral, e papain-como o protease (PL)pro que - ao lado da ajuda na réplica viral - monta partículas novas do vírus dentro das pilhas humanas.

O PLpro de SARS-CoV-2 recentemente descoberto é suposta a enzima viral essencial que desqualifica a resposta imune antivirosa e se aproveita do sistema imunitário do anfitrião. Daqui, a compreensão actual do processo SARS-CoV-2 infeccioso indica que isso cortar o PLpro representa uma estratégia viável em parar a propagação do vírus.

Alguns analogs localizados do peptide da pesquisa esforços recentes e ebselen (uma molécula seleno-orgânica sintética) como inibidores altamente activos para o PLpro. Ebselen é conhecido para seus traços cytoprotective, anti-inflamatórios, e anti-atherosclerotic, igualmente indicando um perfil da baixa toxicidade. Além disso, o composto foi provado ser eficaz na hepatite C e em várias malignidades.

Eis porque os pesquisadores da universidade de Amsterdão e de Vrije Universiteit Amsterdão nos Países Baixos, assim como na universidade de Wroclaw da ciência e da tecnologia no Polônia, apontada avaliar as propriedades inibitórios de doze ebselen derivados contra o vírus original do SARS (SARS-CoV-1) PLpro (PLSARSpro) e SARS-CoV-2 PLpro (PLCoV2pro).

Um modelo do complexo de 1d composto com SARS-CoV-2 PLpro
Um modelo do complexo de 1d composto com SARS-CoV-2 PLpro

Química farmacêutica em seu melhor

Um total de doze compostos do organoselenium, isto é, analogs estruturais da droga antioxidante ebselen, foi seleccionado para que sua capacidade iniba o acima mencionado papain-como o protease (PL)pro do SARS-CoV-2.

Para o ensaio de enzimas, spectrofluorimetry (um método analítico altamente sensível que detectasse compostos fluorescentes a nível de nanograms) foi usado para medir reacções no formato bom da placa 96 usando dois comprimentos de onda: excitação em 355 nanômetros e emissão em 460 nanômetros.

Para o ensaio da inibição, o inibidor foi seleccionado contra PLSARS epro PLCoV2 de recombinaçãopro em 37°C no amortecedor do ensaio. Um total de oito concentrações diferentes do inibidor foi usado, quando o valor da inibição de 50% (IC50) foi tomado da dependência da velocidade da hidrólise no logarítmo da concentração do inibidor.

Finalmente, os estudos de modelagem moleculars foram executados usando o estúdio 2020 da descoberta (software utilizado para previsões, modelagem, e simulação nas ciências da vida). A estrutura de cristal do SARS-CoV-2 foi tomada como o ponto de partida para calcular a enzima complexed com ebselen.

Em busca dos derivados do sucesso de público

Neste estudo, os pesquisadores identificaram quatro inibidores poderosos que mostram propriedades obrigatórias favoráveis para o PLpro de SARS-CoV-2. Aparentado aos artigos recentemente publicados ebselen sobre, o modo de acção foi mostrado para ser irreversível.

Interessante, a maioria dos derivados obstruíram completamente PLCoV2pro em uma concentração alta do inibidor (20 micromoles); inversamente, somente cinco deles inibiram PLSARSpro, quando o resto dele falhou.

“Em conclusão, nós identificamos inibidores muito eficazes de PLCoV2pro, com as constantes50 do IC na escala nanomolar”, explicamos autores do estudo em seu papel disponível no server da pré-impressão do bioRxiv.

“Nossos resultados fornecem a evidência que ebselen derivados com um saque hidroxi ou methoxy adicional do grupo como drogas em perspectiva altamente potenciais contra COVID-19”, eles concluem.

Em todo caso, a actividade do PLCoV2pro é giratória para a progressão de COVID-19; conseqüentemente, pode ser percebida como um alvo chave para a revelação das drogas anti-SARS-CoV-2 que podem realmente entrar no encanamento da droga em um futuro próximo.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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