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Las demostraciones del estudio selenio-que contienen composiciones inhiben la réplica SARS-CoV-2 y al montaje

Un papel reciente de los investigadores de los Países Bajos y de la Polonia proporciona pruebas que modificado ebselen los derivados puede servir como altamente promesa de las drogas anticipadas contra la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus. El manuscrito está libremente disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*.

En medio del pandémico COVID-19, causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, el mundo espera cualquier signo de la esperanza en contradecir la enfermedad. Esto puede ser hecha solamente repurposing o desarrollando las drogas o las vacunas efectivas.

Investigue el despliegue en los objetivos potenciales recientemente revelados sin precedentes de un paso: proteasas de la cisteína que hacen a una parte significativa en el proceso viral de la réplica. Estas estructuras se pueden utilizar activamente para explorar para las composiciones que ciegan su acción, y a su vez, ejercen suficiente actividad antivirus.

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (festonear) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (verde), aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID
Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (festonear) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (verde), aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Proteasas SARS-CoV-2 y moléculas seleno-orgánicas

Dos proteasas pueden servir como objetivo para las drogas: cañería maestra o quimotripsina-como la proteasa (m)pro responsable del polipéptido que tramita durante la réplica viral, y papaína-como la proteasa (PL)pro que - junto a la ayuda en la réplica viral - monta nuevas partículas del virus dentro de las células humanas.

El PLpro de SARS-CoV-2 nuevamente descubierto es supuesto la enzima viral esencial que incapacita la inmunorespuesta antivirus y se aprovecha del sistema inmune del ordenador principal. Por lo tanto, la comprensión actual del proceso infeccioso SARS-CoV-2 indica que eso el corte del PLpro representa una estrategia viable en parar la extensión del virus.

Algunos análogos establecidos claramente los esfuerzos recientes del péptido de la investigación y ebselen (una molécula seleno-orgánica sintetizada) como inhibidores altamente activos para el PLpro. Ebselen se conoce para sus rasgos cytoprotective, antiinflamatorios, y anti-ateroscleróticos, también visualizando un perfil de la toxicidad inferior. Además, la composición fue demostrada ser efectiva en la hepatitis C y las diversas malignidades.

Esta es la razón por la cual los investigadores de la universidad de Amsterdam y de Vrije Universiteit Amsterdam en los Países Bajos, así como la universidad de ciencia y tecnología de Wroclaw en Polonia, estado dirigida para valorar las propiedades inhibitorias de doce ebselen derivados contra el virus original del SARS (SARS-CoV-1) PLpro (PLSARSpro) y SARS-CoV-2 PLpro (PLCoV2pro).

Un modelo del complejo de 1d compuesto con SARS-CoV-2 PLpro
Un modelo del complejo de 1d compuesto con SARS-CoV-2 PLpro

Química farmacéutica en su mejor

Un total de doce composiciones del organoselenium, es decir, análogos estructurales de la droga antioxidante ebselen, fueron revisadas para que su capacidad inhiba el ya mencionado papaína-como la proteasa (PL)pro del SARS-CoV-2.

Para el análisis de enzimas, spectrofluorimetry (un método analítico altamente sensible que descubre composiciones fluorescentes en el nivel de nanograms) fue utilizado para medir reacciones en formato de la placa de 96 pozos usando dos longitudes de onda: excitación en 355 nanómetros y emisión en 460 nanómetros.

Para el análisis de la inhibición, el inhibidor fue revisado contra PLSARS ypro PLCoV2 recombinantespro en 37°C en el almacenador intermedio del análisis. Un total de ocho diversas concentraciones del inhibidor fueron utilizadas, mientras que el valor de la inhibición del 50% (IC50) fue tomado de la dependencia de la velocidad de la hidrólisis del logaritmo de la concentración del inhibidor.

Finalmente, los estudios de modelado moleculares fueron realizados usando el estudio 2020 (software del descubrimiento utilizado para las predicciones, modelar, y la simulación en ciencias de la vida). La estructura cristalina del SARS-CoV-2 fue tomada como el punto de partida para calcular la enzima complexed con ebselen.

En búsqueda de derivados de la bomba de superdemolición

En este estudio, los investigadores determinaron cuatro inhibidores potentes que muestran propiedades obligatorias favorables hacia el PLpro de SARS-CoV-2. Relacionado con los artículos recientemente publicados conectado ebselen, la manera de la acción fue mostrado para ser irreversible.

Interesante, la mayor parte de los derivados cegaron totalmente PLCoV2pro en una alta concentración del inhibidor (20 micromoles); inversamente, solamente cinco de ellos inhibieron PLSARSpro, mientras que el descanso de él falló.

“En conclusión, determinamos los inhibidores muy efectivos de PLCoV2pro, con los constantes50 de IC en el alcance nanomolar”, explicamos a autores del estudio en su papel disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv.

“Nuestras conclusión proporcionan pruebas que ebselen derivados con un servicio hidroxi o methoxy adicional del grupo como drogas anticipadas altamente potenciales contra COVID-19”, ellas concluyen.

En todo caso, la actividad del PLCoV2pro es giratoria para la progresión de COVID-19; por lo tanto, puede ser percibida como objetivo dominante para el revelado de las drogas anti-SARS-CoV-2 que pueden entrar en real la tubería de la droga en un futuro próximo.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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