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O estudo avalia a eficácia da interferona beta 1b na pneumonia COVID-19

Enquanto o mundo se esforça para superar a pandemia COVID-19 actual com intervenções não-farmacológicas, na ausência de uma droga ou de uma vacina eficaz, os immunomodulators existentes repurposed. Um estudo novo publicado no medRxiv* do server da pré-impressão não mostra em maio de 2020 nenhum benefício clínico ao uso de uma tal droga, chamado a interferona beta 1b (IFN beta1b).

Por que estudo IFN beta1b em COVID-19?

O curso clínico de COVID-19 é variado. Na grande maioria dos povos, é assintomático ou suave, mas em uma porcentagem pequena, torna-se symptomatically severo. Tais pacientes desenvolvem tipicamente a pneumonia, e a síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS), e sobre a metade delas morrem.

A falta de uma droga específica na presença da mortalidade significativa alertou o estudo actual. A molécula IFN beta1b mostrou in vitro a inibição poderoso de SARS-CoV e de MERS-CoV. Em um tal estudo, igualmente inibiu o vírus SARS-CoV-2 actual mais poderosa do que fez SARS-CoV. Assim, algumas directrizes recomendam o uso de IFN subcutâneo beta1b junto com outros antivirais.

Por outro lado, na ausência da suficiente evidência clínica recolhida das experimentações controladas randomized, é difícil vir a uma conclusão sobre o uso desta droga. O estudo actual é centrado assim sobre a eficiência de IFN beta1b em COVID-19, a respeito da mortalidade do em-hospital nos pacientes que a tomaram ou não os fizeram.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (roxas), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (verde) contaminada pesadamente com as partículas do vírus SARS-COV-2 (roxas), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

O caminho de Infecção-Inflamação-Ferimento

Os ligamentos SARS-CoV-2 ao receptor ACE2 no tipo pilhas alveolares de II nos pulmões. O receptor ACE2 é igualmente uma enzima da categoria conhecida como exopeptidases.

Porque o vírus invade pilhas de anfitrião, a resposta inflamatório e imune é activada, incluindo o caminho chamado JAK-STAT. Isto conduz à síntese do tipo - 1 IFNs, que restringem a propagação do vírus e modulam a imunidade através do macrófago, das pilhas de NK, e das pilhas de T assim como de B. Quando a produção de IFNs é obstruída, a sobrevivência do vírus está aumentada.

Contudo, igualmente pensa-se por algum que COVID-19 inicia uma resposta imune hiperativo, que agrave o ferimento de pulmão vírus-induzido, conduzindo a ARDS e a um prognóstico clínico deficiente. Apesar da cascata imune overactive, o vírus continua a proliferar e espalhar.

Os níveis elevados de cytokines e de chemokines, que são moléculas celulares da sinalização, igualmente activam o sistema da coagulação e danificam a base microvascular, conduzindo aos thrombi dentro dos vasos sanguíneos os menores. O Fibrinolysis é inibido também, que pode provocar coagulopathy em conseqüência da sepsia, ou coagulação intravenosa disseminada, culminando no rompimento e na falha microcirculatory extensivos do multi-órgão.

Inicialmente, havia uma onda do interesse em antivirais repurposing contra COVID-19. As recomendações actuais sobre a terapia focalizam no immunomodulation, incluindo os inibidores IL-6 como o tocilizumab, ou drogas immunomodulatory do largo-espectro como o hydroxychloroquine e os glucocorticoids.

Immunomodulation por interferonas

Uma evidência mais adiantada das terapias usadas no SARS ou no MERS sugere que as interferonas poderiam jogar o papel chave. Estas moléculas têm efeitos antivirosos, como mostrado por seu efeito em doenças como HCV porque activam uma enzima do RNA-ase que degrade a costa viral do ácido nucleico. IFNs igualmente inibe a tradução do RNA, obstrui o empacotamento do vírus dentro de seu capsid e da liberação viral da partícula da pilha de anfitrião contaminada.

In vitro os estudos mostram a actividade de IFN contra MERS, confirmado pelos estudos animais, mas a evidência clínica está faltando. O estudo actual é visado que avalia a eficácia e a segurança de IFN beta1b em tratar a pneumonia COVID-19.

O papel de IFN beta1b

O estudo foi realizado em um projecto retrospectivo da coorte e incluiu todos os adultos hospitalizados entre o 23 de fevereiro e o 4 de abril de 2020. Os pacientes com o moderado à pneumonia severa foram dados IFN beta1b. O valor-limite do estudo era mortalidade do em-hospital.

O estudo incluiu todos os adultos (envelhecidos 16 anos ou mais) hospitalizados com o COVID-19 em um hospital do Madri, que conseguiu a recuperação ou morreu entre o 23 de fevereiro e o 4 de abril de 2020. Os casos COVID-19 confirmados e prováveis eram incluídos.

Os detalhes demográficos, a história médica, do tratamento de COVID-19-specific história, a condição clínica na admissão, e parâmetros da análise laboratorial na admissão foram recolhidos dos registos de saúde eletrônicos. Os pacientes com doença moderado e severa foram classificados com base em sua fracção do oxigênio inspirado e na necessidade para o oxigênio suplementar ou a ventilação mecânica.  

Os pacientes com o moderado à pneumonia severa receberam 3-5 doses de IFN beta1b subcutaneously. Outras drogas foram usadas igualmente, incluindo o hydroxychloroquine, o chloroquine, o lopinavir e o ritonavir, drogas anti-inflamatórios, e glucocorticoids.

De 256 pacientes no estudo, aproximadamente 60% eram masculinos, e a idade média era 64 anos. Aproximadamente 45% teve a hipertensão, quando muitos igualmente tiveram o diabetes e a doença cardíaca. Aproximadamente 61% teve problemas médicos dois ou mais subjacentes.

Aproximadamente 54% teve o moderado a COVID-19 severo. Entre os pacientes descarregados, 90% foram diagnosticados com pneumonia. Aproximadamente 77% recebeu o hydroxychloroquine, o azithromycin de 63%, e o 41% IFN beta1b.

IFN beta1b produziu o benefício clínico?

Menos pacientes que receberam IFN beta1b tiveram dois ou mais problemas médicos diferentes de COVID-19, comparado àqueles que não fizeram (35% contra 43%). Isto é explicado pelo facto de que devido a uma falta da droga, aquelas com esperança de uma vida mais alta antes da admissão estiveram seleccionados para esta terapia.

Aqueles que receberam IFN beta1b eram mais prováveis igualmente receber o hydroxychloroquine e o lopinavir/ritonavir.

A taxa de mortalidade total era aproximadamente 25% ou 63 pacientes de 256 totais. Apenas sobre um quinto dos 106 pacientes que receberam IFN beta1b morreu, comparado a 27% daqueles não na droga.  

A mortalidade do em-hospital nos pacientes que não receberam IFN beta1b era insignificanta mais alta do que no outro grupo. Contudo, desde que muitos pacientes em ambos os grupos foram tratados com uma variedade de drogas potencial eficazes, é desafiante atribuir a eficácia a toda a uma droga. Um benefício da sobrevivência foi encontrado com hydroxychloroquine; contudo, isto precisa de ser confirmado.

A análise múltipla mostrou que os indicadores principais da mortalidade são uma idade mais velha sobre 65 anos, severidade clínica na altura da admissão, e não sendo tratado com o hydroxychloroquine. O tratamento da interferona não mostrou nenhuma relação com um aumento na sobrevivência.

O sincronismo da administração de IFN na infecção viral foi mostrado para ser crucial ao sucesso ou à nocividade da terapia nos modelos do rato, onde a terapia adiantada curou. Ainda, a terapia atrasada agravou a inflamação provocada pela infecção viral. No estudo actual, isto não poderia ser replicated porque o atraso mediano do início dos sintomas à admissão era sete dias.

Uma experimentação em curso está tentando avaliar o valor de uma combinação de lopinavir/ritonavir e de IFN beta1b em MERS, mas o estudo actual não encontrou nenhum benefício da sobrevivência. Este é o primeiro estudo para avaliar a eficácia de IFN beta1b em SARS-CoV-2, mas não encontrou o benefício significativo. Mais trabalho pode ser exigido para induzir toda a eficácia potencial quando dado nas fases iniciais de doença em experimentações controladas usando amostras pacientes maiores.

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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