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El estudio evalúa la eficacia del interferón 1b beta en la pulmonía COVID-19

Mientras que el mundo lucha para vencer el pandémico actual COVID-19 con intervenciones no-farmacológicas, en ausencia de una droga o de una vacuna efectiva, los immunomodulators existentes repurposed. Un nuevo estudio publicado en el medRxiv* del servidor de la prueba preliminar no muestra en mayo de 2020 ninguna ventaja clínica al uso de una tal droga, llamado el interferón 1b beta (IFN beta1b).

¿Por qué estudio IFN beta1b en COVID-19?

El curso clínico de COVID-19 se varía. En la gran mayoría de gente, es asintomático o suave, pero en un pequeño porcentaje, llega a ser sintomático severo. Tales pacientes desarrollan típicamente pulmonía, y síndrome de señal de socorro respiratoria agudo (ARDS), y sobre la mitad de ellos mueren.

La falta de una droga específica en presencia de la mortalidad importante incitó el estudio actual. La molécula IFN beta1b mostró la inhibición in vitro potente de los SARS-CoV y de MERS-CoV. En un tal estudio, también inhibió el virus actual SARS-CoV-2 más potente que hizo los SARS-CoV. Así, algunas pautas aconsejan el uso de IFN subcutáneo beta1b junto con otros antivirals.

Por otra parte, en ausencia de las suficientes pruebas clínicas recolectadas de juicios controladas seleccionadas al azar, es difícil llegar a una conclusión sobre el uso de esta droga. El estudio actual se centra así en la eficiencia de IFN beta1b en COVID-19, referente a mortalidad del en-hospital en los pacientes que la tomaron o no lo hicieron.

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (verde) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (púrpuras), aisladas de una muestra paciente. La imagen capturada en el NIAID integró el centro de investigación en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

Micrográfo de electrón nuevo de la exploración de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de una célula apoptotic (verde) infectada pesado con las partículas del virus SARS-COV-2 (púrpuras), aisladas de una muestra paciente. Imagen capturada en el centro de investigación integrado de NIAID (IRF) en el fuerte Detrick, Maryland. Haber: NIAID

El camino del Infección-Inflamación-Daño

Los lazos SARS-CoV-2 al receptor ACE2 en el tipo células alveolares de II en los pulmones. El receptor ACE2 es también una enzima de la categoría conocida como exopeptidases.

Pues el virus invade las células huesped, la inmunorespuesta inflamatoria y se activa, incluyendo el camino llamado JAK-STAT. Esto da lugar a la síntesis del tipo 1 IFNs, que restringen la extensión del virus y modulan inmunidad vía macrófago, las células de NK, y las células de T así como de B. Cuando la producción de IFNs se ciega, se aumenta la supervivencia del virus.

Sin embargo, también es pensado por alguno que COVID-19 inicia una inmunorespuesta hiperactiva, que empeora el daño de pulmón inducido por virus, llevando a ARDS y a un pronóstico clínico pobre. A pesar de la cascada inmune activa, el virus continúa proliferar y extenderse.

Los niveles elevados de cytokines y de chemokines, que son moléculas celulares de la transmisión de señales, también activan el sistema de la coagulación y dañan la base microvascular, llevando a los trombos dentro de los vasos sanguíneos más pequeños. La fibrinólisis se inhibe también, que puede accionar coagulopathy como resultado de sepsia, o coagulación intravascular diseminada, culminando en la desorganización y la falla microcirculatorias extensas del multi-órgano.

Inicialmente, había una ola de interés en los antivirals el repurposing contra COVID-19. Las recomendaciones actuales sobre terapia se centran en el immunomodulation, incluyendo los inhibidores IL-6 como tocilizumab, o las drogas inmunomoduladores del amplio-espectro como hydroxychloroquine y glucocorticoids.

Immunomodulation por los interferones

Pruebas anteriores de las terapias usadas en el SARS o MERS sugieren que los interferones podrían desempeñar el papel dominante. Estas moléculas tienen efectos antivirus, como se muestra por su efecto sobre enfermedades como HCV porque activan una enzima del ARN-ase que degrade el cabo viral del ácido nucléico. IFNs también inhibe la traslación del ARN, ciega el empaquetado del virus dentro de su capsid y de la baja viral de la partícula de la célula huesped infectada.

Los estudios ines vitro muestran actividad de IFN contra MERS, confirmado por los estudios animales, pero las pruebas clínicas están faltando. El estudio actual se dirige que evalúa la eficacia y el seguro de IFN beta1b en tratar la pulmonía COVID-19.

El papel de IFN beta1b

El estudio fue realizado en un diseño retrospectivo de la cohorte e incluyó a todos los adultos hospitalizados entre el 23 de febrero y el 4 de abril de 2020. Dieron los pacientes con el moderado a la pulmonía severa IFN beta1b. La punto final del estudio era mortalidad del en-hospital.

El estudio incluyó a todos los adultos (envejecidos 16 años o más) hospitalizados con COVID-19 en un hospital de Madrid, que logró la recuperación o murió entre el 23 de febrero y el 4 de abril de 2020. Los casos confirmados y probables COVID-19 eran incluidos.

Los detalles demográficos, el historial médico, historia del tratamiento de COVID-19-specific, la condición clínica en la admisión, y los parámetros del prueba de laboratorio en la admisión cerco de historiales médicos electrónicos. Clasificaron a los pacientes con enfermedad moderada y severa sobre la base de su fracción del oxígeno inspirado y de la necesidad del oxígeno suplementario o de la ventilación mecánica.  

Los pacientes con el moderado a la pulmonía severa recibieron 3-5 dosis de IFN beta1b subcutáneo. Otras drogas también fueron utilizadas, incluyendo hydroxychloroquine, cloroquina, lopinavir y ritonavir, las drogas antiinflamatorias, y los glucocorticoids.

De 256 pacientes en el estudio, los cerca de 60% eran masculinos, y la edad media era 64 años. El cerca de 45% tenían hipertensión, mientras que muchos también tenían la diabetes y enfermedad cardíaca. El cerca de 61% tenían dolencias dos o más subyacentes.

El cerca de 54% tenían el moderado a COVID-19 severo. Entre los pacientes descargados, los 90% fueron diagnosticados con pulmonía. El cerca de 77% recibieron hydroxychloroquine, el azithromycin del 63%, y el 41% IFN beta1b.

¿IFN beta1b produjo la ventaja clínica?

Menos pacientes que recibieron IFN beta1b tenían dos o más dolencias con excepción de COVID-19, comparado a los que no lo hicieron (el 35% comparado con el 43%). Esto es explicada por el hecho de que debido a una escasez de la droga, ésas con esperanza de una vida más alta antes de la admisión fueron seleccionados para esta terapia.

Los que recibieron IFN beta1b eran más probables también recibir hydroxychloroquine y lopinavir/ritonavir.

La tasa de mortalidad total era cerca de 25% o 63 pacientes de 256 totales. Apenas sobre un quinto de los 106 pacientes que recibieron IFN beta1b murió, comparado hasta el 27% de ésos no en la droga.  

La mortalidad del en-hospital en los pacientes que no recibieron IFN beta1b era insignificante más alta que en el otro grupo. Sin embargo, puesto que trataron a muchos pacientes en ambos grupos con una variedad de drogas potencialmente efectivas, es desafiadora atribuir a eficacia a cualquier una droga. Una ventaja de la supervivencia fue encontrada con hydroxychloroquine; sin embargo, esto necesita ser confirmada.

El análisis multivariante mostró que los indicadores de cabeza de la mortalidad son una más vieja edad durante 65 años, severidad clínica a la hora de la admisión, y no siendo tratado con hydroxychloroquine. El tratamiento del interferón no mostró ningún eslabón con un aumento en supervivencia.

La sincronización de la administración de IFN en la infección viral se ha mostrado para ser crucial al éxito o a la nocividad de la terapia en los modelos del ratón, donde la terapia temprana curó. No obstante, la última terapia empeoró la inflamación accionada por la infección viral. En el estudio actual, esto no podría ser replegada pues el retraso mediano del inicio de síntomas a la admisión era siete días.

Una juicio en curso está tentativa fijar el valor de una combinación de lopinavir/ritonavir y de IFN beta1b en MERS, pero el estudio actual no encontró ninguna ventaja de la supervivencia. Éste es el primer estudio para evaluar la eficacia de IFN beta1b en SARS-CoV-2, pero no pudo encontrar la ventaja importante. Más trabajo se puede requerir para sacar cualquier eficacia potencial cuando está dado en los primeros tiempos de la enfermedad en juicios controladas usando muestras pacientes más grandes.

Advertencia *Important

el medRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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