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O mecanismo compreensivo atrás da gonorréia resistente aos antibióticos ajusta a fase para tratamentos novos

Devido à propagação de tensões resistentes aos antibióticos dos gonorrhoeae de Neisseria, tratamentos existentes para a gonorréia, a infecção de transmissão sexual causada pela bactéria, seja já não eficaz. Na ausência de uma vacina, há uma necessidade urgente de desenvolver opções novas do tratamento.

Está tornando-se muito mais difícil tratar infecções da gonorréia em conseqüência da resistência antibiótica. Os antibióticos que se usaram para trabalhar contra o erro são já não eficazes.”

Christopher Davies, Ph.D., um professor no departamento da bioquímica e da biologia molecular na universidade de South Carolina médica

Davies e sua equipe relatam resultados surpreendentes sobre a resistência antibiótica na introdução do 22 de maio de 2020 do jornal da química biológica, mostrando que mutações em uma proteína essencial responsável para a influência da resistência o emperramento do antibiótico ao micróbio. Um pouco do que directamente obstruindo a ligação do antibiótico, as mutações impedem os movimentos na proteína que ajudam a formar o local obrigatório para o antibiótico. Os resultados poderiam oferecer uma estratégia para desenvolver os tratamentos novos que derrubam a resistência antibiótica. Avinash Singh, Ph.D., um companheiro pos-doctoral no laboratório de Davies, é autor principal do artigo.

Os gonorrhoeae do N. adquirem a resistência aos antibióticos através das interacções com espécies comensais assim chamadas de Neisseria que colonizam superfícies mucosas, tais como aquelas na garganta e no intervalo genital, mas não causam a doença. Estas espécies desenvolvem a resistência depois da exposição aos antibióticos que alguém tomou para uma infecção. As bactérias comensais transferem então secções dos genes responsáveis para a resistência antibiótica não somente entre se, mas igualmente aos gonorrhoeae decausa do N. durante infecções da gonorréia. Uma vez que os gonorrhoeae do N. incorporaram estes genes, desenvolvem a resistência e são já não tratáveis com antibióticos actuais.

Derrubar essa resistência exigirá mais do que uma compreensão genética de como a resistência elevara.

“Nós precisamos de compreender o que essa resistência significa a nível molecular,” dissemos Davies. “Somente podemos então nós endereçamos a resistência antimicrobial projetando antimicrobianos novos substituir aqueles que são já não eficazes.”

Nos últimos anos, os cephalosporins foram as drogas principais usadas para tratar a gonorréia. Como a penicilina, visam as proteínas bacterianas essenciais, chamadas as proteínas penicilina-obrigatórias (PBPs), que são responsáveis para a construção das divisões celulares. As bactérias precisam suas divisões celulares de manter a forma e a integridade da pilha. Quando um PBP é inibido por um cephalosporin, a parede bacteriana desenvolve furos, tendo por resultado a morte do micróbio.

A gonorréia pode tornar-se resistente aos cephalosporins quando o alvo da droga de PBP se transforma. O grupo de Davies olhou o efeito daquelas mutações na estrutura de um PBP2 chamado PBP de uma tensão cephalosporin-resistente da gonorréia.

Os pesquisadores compararam a estrutura molecular de PBP2 na tensão resistente aos antibióticos àquela de uma tensão antibiótico-suscetível.

A sua surpresa, encontraram que as mutações impediram mudanças na forma de PBP2 que são necessários para que o antibiótico ligue à proteína.

Tipicamente, mutações que a resistência confer antibiótica ocorre no local activo assim chamado das proteínas e obstrui o emperramento. Mas em PBP2, diversas das mutações estão bastante a uma distância afastado. Estas mutações distantes parecem restringir mudanças da forma em PBP2 que permitem normalmente que o antibiótico interaja com a proteína e mate o micróbio.

Uma vez que os cientistas compreendem os mecanismos moleculars atrás da resistência antibiótica, poderão criar novas gerações de antibióticos projetados evitar ou derrubar estes mecanismos.

Conhecer as mutações importantes que causam a resistência igualmente permitirá que os tratamentos sejam costurados para tensões específicas de gonorrhoeae do N. Os testes padrões de mutações da resistência poderiam então ser usados para desenvolver jogos diagnósticos para identificar a tensão com que um paciente é contaminado, permitindo medicam para prescrever os antibióticos os mais apropriados.

Source:
Journal reference:

Singh, A., et al. (2020) Mutations in penicillin-binding protein 2 from cephalosporin-resistant Neisseria gonorrhoeae hinder ceftriaxone acylation by restricting protein dynamics. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA120.012617.