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El mecanismo de comprensión detrás de la gonorrea resistente a los antibióticos fija el escenario para los nuevos tratamientos

Debido a la extensión de deformaciones resistentes a los antibióticos de las gonorreas de Neisseria, tratamientos existentes para la gonorrea, sexual - la infección transmitida causada por la bacteria, es no más efectiva. En ausencia de una vacuna, hay una necesidad urgente de desarrollar opciones nuevas del tratamiento.

Está llegando a ser mucho más difícil tratar infecciones de la gonorrea como resultado de resistencia antibiótico. Los antibióticos que trabajaban contra el fallo de funcionamiento son no más efectivos.”

Christopher Davies, Ph.D., profesor en el departamento de la bioquímica y de la biología molecular en la universidad de Carolina del Sur médica

Davies y sus personas denuncian conclusión asombrosamente sobre resistencia antibiótico en la aplicación del 22 de mayo de 2020 el gorrón de la química biológica, mostrando que las mutaciones en una proteína esencial responsable de influencia de la resistencia el atascamiento del antibiótico al microbio. Bastante que directamente cegando atar del antibiótico, las mutaciones previenen los movimientos en la proteína que ayudan a formar el punto de enlace para el antibiótico. Las conclusión podrían ofrecer una estrategia para desarrollar los nuevos tratamientos que dominan resistencia antibiótico. Avinash Singh, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Davies, es autor importante del artículo.

Las gonorreas del N. detectan resistencia a los antibióticos vía acciones recíprocas con las supuestas especies comensales de Neisseria que colonizan superficies de la mucosa, tales como ésos en el paso y el trecho genital, pero no causan enfermedad. Estas especies desarrollan resistencia después de la exposición a los antibióticos que alguien ha tomado para una infección. Las bacterias comensales entonces transfieren secciones de los genes responsables de resistencia antibiótico no sólo entre ellos mismos, pero también a las gonorreas del N. enfermedad-que causan durante infecciones de la gonorrea. Una vez que las gonorreas del N. han incorporado estos genes, desarrollan resistencia y son no más tratables con los antibióticos actuales.

Dominar esa resistencia requerirá más que una comprensión genética de cómo se presenta la resistencia.

“Necesitamos entender lo que significa esa resistencia en el nivel molecular,” dijimos a Davies. “Entonces podemos solamente dirigimos resistencia antimicrobiana diseñando los nuevos antimicrobianos para reemplazar los que sean no más efectivos.”

Estos últimos años, las cefalosporinas han sido las drogas principales usadas para tratar gonorrea. Como la penicilina, apuntan las proteínas bacterianas esenciales, llamadas las proteínas penicilina-obligatorias (PBPs), que son responsables de la construcción de membranas celulares. Las bacterias necesitan sus membranas celulares mantener forma e integridad de la célula. Cuando un PBP es inhibido por una cefalosporina, la pared bacteriana desarrolla los orificios, dando por resultado la muerte del microbio.

La gonorrea puede llegar a ser resistente a las cefalosporinas cuando el objetivo de la droga de PBP se transforma. El grupo de Davies observaba el efecto de esas mutaciones sobre la estructura de un PBP2 llamado PBP de una deformación cefalosporina-resistente de la gonorrea.

Los investigadores compararon la estructura molecular de PBP2 en la deformación resistente a los antibióticos a la de una deformación antibiótico-susceptible.

A su sorpresa, encontraron que las mutaciones previnieron cambios en la forma de PBP2 que son necesarios para que el antibiótico ate a la proteína.

Típicamente, las mutaciones que consultan resistencia antibiótico ocurren en el supuesto sitio activo de proteínas y ciegan el atascamiento. Pero en PBP2, varias de las mutaciones son muy una distancia de distancia. Estas mutaciones distantes parecen restringir cambios de la forma en PBP2 que permitan normalmente que el antibiótico obre recíprocamente con la proteína y mate al microbio.

Una vez que los científicos entienden los mecanismos moleculares detrás de la resistencia antibiótico, podrán crear las nuevas generaciones de antibióticos diseñados para evitar o para dominar estos mecanismos.

Conocer las mutaciones importantes que causan resistencia también permitirá que los tratamientos sean adaptados para las deformaciones específicas de las gonorreas del N. Las configuraciones de las mutaciones de la resistencia se podrían entonces utilizar para desarrollar estuches diagnósticos para determinar la deformación con la cual infectan a un paciente, habilitando se cuidan para prescribir los antibióticos más apropiados.

Source:
Journal reference:

Singh, A., et al. (2020) Mutations in penicillin-binding protein 2 from cephalosporin-resistant Neisseria gonorrhoeae hinder ceftriaxone acylation by restricting protein dynamics. Journal of Biological Chemistry. doi.org/10.1074/jbc.RA120.012617.