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L'héparine peut arrêter SARS-CoV-2 infectant des cellules hôte

Les chercheurs à l'université de Sheffield ont développé une analyse neuve qui peut être employée pour évaluer la pièce d'assemblage des virus aux cellules hôte et aux inhibiteurs potentiels de test du viral infection.

Utilisant l'analyse, l'équipe pouvait expliquer le grippement de la protéine de pointe du coronavirus 2 de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) aux cellules humaines exprimant l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2).

La protéine de pointe est la structure principale que SARS-CoV-2 emploie pour gripper aux récepteurs ACE2 exprimés sur des cellules cibles, avant de les infecter et entraîner potentiellement la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus.

Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l
Virus SARS-CoV-2 grippant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, l'étape initiale de l'infection COVID-19. Crédit d'illustration : Kateryna Kon/Shutterstock

Les chercheurs ont également trouvé cela incuber les cellules avec de l'héparine non fractionnée, arrêtée la protéine de pointe grippant à elles.

Une version de prétirage du papier peut être consultée dans le bioRxiv* de serveur, alors que le papier subit l'inspection professionnelle.

Mécanisme de l'infection SARS-CoV-2

Sur gripper à ACE2, la protéine de pointe subit le clivage protéolytique de cellule hôte dans deux sous-unités : S1, qui contient le domaine et (RBD) le S2 récepteur-grippants, qui active la fusion avec la membrane de cellule hôte et l'entrée virale.

« Une protéase de sérine d'hôte de cellule-surface, TMPRSS2 [protéinase 2 de sérine de transmembrane], est également vraisemblablement impliquée dans l'entrée virale et est proposée pour fendre le S1 et S2, menant à l'activation des machines de fusion, » écrivent à Peter le moine et les collègues.

L'analyse neuve a employé les cellules qui expriment ACE2 et TMPRSS2

Pour vérifier SARS-CoV-2 grippant aux cellules hôte, l'équipe a développé une analyse neuve utilisant la lignée cellulaire transitoire de carcinome de la vessie RT4 urinaire, qui exprime ACE2 et TMPRSS2.

Ils ont constaté qu'une forme recombinée intacte de la pointe virale S1 contenant des protéines et S2 (S1S2), mais pas seul le domaine S1, des grippages fortement aux cellules RT4 d'une façon température-dépendante.

L'activité obligatoire tranchant accrue à 37°C, proposant que le clivage protéolytique ait été susceptible d'être impliqué, indique l'équipe.

Y a-t-il de autres mécanismes d'entrée virale ?

Le moine et les collègues disent que la plupart des types de cellules expriment seulement les concentrations assez faibles d'ACE2, proposant que la protéine de pointe pourrait également agir l'un sur l'autre avec d'autres sites de récepteur pour gagner l'entrée virale.

Certains virus tels que l'herpès sont déjà connus pour gripper avec des héparanes-sulfate appelés de glycosaminoglycanes d'hôte, dit l'équipe.

De plus, une étude par un groupe a proposé que l'héparine soluble de glycosaminoglycane puisse empêcher l'entrée du radar à ouverture synthétique CoV-2 dans des cellules de « Vero » - une lignée cellulaire dérivée des épithéliums de rein de singe.

« Ces auteurs ont également prouvé que l'héparine pourrait agir l'un sur l'autre avec S1 recombiné RBD et entraîner les modifications conformationnelles, menant à la suggestion que SARS-CoV-2 pourrait employer des héparanes-sulfate d'hôte comme attache complémentaire pendant l'infection, » écrivez les chercheurs.

L'héparine non fractionnée a complet arrêté le grippement

Vu que l'analyse neuve a déjà semblé imiter quelques caractéristiques de l'infection SARS-CoV-2, les chercheurs l'avaient l'habitude pour vérifier les effets d'incuber les cellules RT4 avec de l'héparine à 37°C.

L'équipe enregistre que l'héparine non fractionnée (UFH) a complet empêché le grippement de S1S2 aux cellules RT4.

Le traitement des cellules avec deux héparines de faible poids moléculaire (LMWHs) qui sont déjà dans l'utilisation clinique également a empêché le grippement, mais seulement partiellement et pas en tant que fortement.

« Ceci propose que l'héparine, en particulier formes non fractionnées, pourrait être considérée comme pour réduiree des manifestations cliniques de COVID-19 en empêchant le viral infection continu, » écrivent le moine et l'équipe.

La protéine de pointe a-t-elle pu également gripper le héparane-sulfate de cellule hôte ?

Les auteurs disent l'interaction qu'ils ont observée entre l'héparine et la protéine de pointe propose qu'elle pourrait également gripper au héparane-sulfate de cellule hôte.

Pour évaluer cette hypothèse, elles ont traité les cellules RT4 avec un mélange du heparinase I et III, les enzymes qui dégradent des molécules de héparane-sulfate, avant de vérifier le grippement de S1S2.

La demande de règlement n'a eu comme conséquence aucune réduction significative dans le grippement des cellules RT4, proposant que les héparanes-sulfate ne jouent aucun rôle important dans la pièce d'assemblage de la protéine de la pointe SARS-CoV-2 aux cellules hôte :

« Bien que notre caractéristique supporte l'activité inhibitrice d'UFH, elle ne supporte pas la conjecture que les héparanes-sulfate sont essentiels pour le viral infection, » écrit l'équipe.

Quelles sont les implications de l'étude ?

Les chercheurs disent que LMWHs, qui ont été déjà employés pour soigner les patients COVID-19 et montrés pour améliorer les résultats, sont beaucoup plus petit qu'UFH et ont la pharmacocinétique il est plus facile prévoir que.

Le moine et les collègues pensent que leur travail propose qu'une utilisation plus à court terme d'héparine devrait être considérée quand un viral infection est toujours un facteur important en influençant la gravité de la maladie.

« L'utilisation d'UFH plutôt que LMWH devrait également être considéré, bien que nous notions cette gestion et le profil de sécurité d'UFH pourrait exclure ceci dans certains cas, » eux ajoutent.

En conclusion, les chercheurs disent que leur analyse developpée récemment de cytométrique de flux pour évaluer le grippement de la protéine de la pointe SARS-CoV-2 aux cellules hôte prête le support à un précédent constatant que l'héparine peut empêcher la pièce d'assemblage virale pour monkey des cellules épithéliales de rein.

« Notre analyse neuve a pu être un premier écran utile pour les inhibiteurs nouveaux de l'infection de coronavirus, » conclut l'équipe.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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