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L'eparina può fermare SARS-CoV-2 che infetta le cellule ospiti

I ricercatori all'università di Sheffield hanno sviluppato una nuova analisi che può essere usata per valutare il collegamento dei virus alle cellule ospiti ed agli inibitori potenziali della prova dell'infezione virale.

Facendo uso dell'analisi, il gruppo poteva dimostrare l'associazione della proteina della punta di coronavirus 2 di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2) alle cellule umane che esprimono l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2).

La proteina della punta è la struttura principale che SARS-CoV-2 usa per legare ai ricevitori ACE2 espressi sulle cellule bersaglio, prima dell'infezione loro e potenzialmente di causare la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus.

Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale dell
Virus SARS-CoV-2 che legano ai ricevitori ACE-2 su una cellula umana, la fase iniziale dell'infezione COVID-19. Credito dell'illustrazione: Kateryna Kon/Shutterstock

I ricercatori egualmente hanno scoperto che quello incuba le celle con l'eparina non frazionata, fermata la proteina della punta che lega a loro.

Una versione della pubblicazione preliminare del documento può essere raggiunta nel bioRxiv* del " server ", mentre il documento subisce la revisione tra pari.

Meccanismo dell'infezione SARS-CoV-2

Sull'associazione a ACE2, la proteina della punta subisce la fenditura proteolitica della cellula ospite in due sottounità: S1, che contiene il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) e lo S2, che permette alla fusione con la membrana cellulare ospite e l'entrata virale.

“Una proteasi della serina ospite della cella-superficie, TMPRSS2 [proteinasi 2 della serina del transmembrane], egualmente probabilmente è compresa nell'entrata virale ed è proposta per fendere lo S1 e S2, piombo all'attivazione del macchinario di fusione,„ scrivono la rana pescatrice di Peter ed i colleghi.

La nuova analisi ha usato le celle che esprimono sia ACE2 che TMPRSS2

Per studiare SARS-CoV-2 che lega alle cellule ospiti, il gruppo ha sviluppato una nuova analisi facendo uso della linea cellulare temporanea di carcinoma della vescica urinaria RT4, che esprime sia ACE2 che TMPRSS2.

Hanno trovato che un modulo recombinante intatto della punta virale sia S1 contenente proteine che S2 (S1S2), ma non il dominio S1 da solo, legature forte alle celle RT4 in un modo temperatura-dipendente.

L'attività obbligatoria aumentata marcato a 37°C, suggerente che la fenditura proteolitica sia stata probabile essere compresa, dice il gruppo.

C'è degli altri meccanismi dell'entrata virale?

La rana pescatrice ed i colleghi dicono che la maggior parte dei tipi delle cellule esprimono soltanto i livelli abbastanza bassi di ACE2, suggerenti che la proteina della punta potrebbe anche interagire con altri recettori per guadagnare l'entrata virale.

I virus sicuri quale il herpes simplex già sono conosciuti per legare con i glycosaminoglycans ospite chiamati solfati di heparan, dice il gruppo.

Inoltre, uno studio da un gruppo ha suggerito che l'eparina glycosaminoglycan solubile potesse impedire l'entrata del SAR CoV-2 nelle celle “di Vero„ - una linea cellulare derivata dal epithelia del rene della scimmia.

“Questi autori egualmente hanno indicato che l'eparina potrebbe interagire con lo S1 recombinante RBD e causare i cambiamenti conformazionali, piombo al suggerimento che SARS-CoV-2 potrebbe usare i solfati di heparan ospite come sito supplementare del collegamento durante l'infezione,„ scriva i ricercatori.

L'eparina non frazionata completamente ha fermato l'associazione

Poichè la nuova analisi già è sembrato imitare alcune funzionalità dell'infezione SARS-CoV-2, i ricercatori la hanno usata per verificare gli effetti di incubazione delle celle RT4 con l'eparina a 37°C.

Il gruppo riferisce che l'eparina non frazionata (UFH) completamente ha inibito l'associazione di S1S2 alle celle RT4.

Curando le celle con le due eparine a basso peso molecolare (LMWHs) che sono già nell'uso clinico egualmente ha inibito l'associazione, ma soltanto parzialmente e non come forte.

“Questo suggerisce che l'eparina, specialmente moduli non frazionati, potrebbe essere considerata per diminuire le manifestazioni cliniche di COVID-19 inibendo l'infezione virale continua,„ scrive la rana pescatrice ed il gruppo.

Ha potuto la proteina della punta anche legare il solfato di heparan della cellula ospite?

Gli autori dicono l'interazione che hanno osservato fra l'eparina e la proteina della punta suggerisce che potrebbe anche legare al solfato di heparan della cellula ospite.

Per verificare questa ipotesi, hanno curato le celle RT4 con una miscela dei heparinase I ed III, enzimi che degradano le molecole del solfato di heparan, prima delle prove dell'associazione di S1S2.

Il trattamento non ha provocato alcuna riduzione significativa in associazione delle celle RT4, suggerente che i solfati di heparan non svolgessero alcun ruolo significativo nel collegamento della proteina della punta SARS-CoV-2 alle cellule ospiti:

“Sebbene i nostri dati supportino l'attività inibitoria di UFH, non supportano la congettura che i solfati di heparan sono essenziali per l'infezione virale,„ scrivono il gruppo.

Che cosa sono le implicazioni dello studio?

I ricercatori dicono che LMWHs, che già sono stati usati per curare i pazienti COVID-19 e sono stati indicati per migliorare i risultati, è molto più piccolo di UFH ed hanno farmacocinesi che è più facile da predire.

La rana pescatrice ed i colleghi pensano che il loro lavoro suggerisca che l'uso più a breve termine dell'eparina dovrebbe essere considerato quando un'infezione virale è ancora un fattore importante nell'influenza della severità della malattia.

“L'uso di UFH piuttosto che LMWH dovrebbe anche essere considerato, sebbene notiamo quell'amministrazione ed il profilo di sicurezza di UFH potrebbe precludere in alcuni casi questo,„ essi aggiunge.

Per concludere, i ricercatori dicono che la loro analisi cytometric di flusso di recente sviluppato per la valutazione dell'associazione della proteina della punta SARS-CoV-2 alle cellule ospiti fornisce il sostegno ad un precedente trovando che l'eparina può inibire il collegamento virale per monkey le celle epiteliali del rene.

“La nostra nuova analisi ha potuto essere un primo schermo utile per gli inibitori novelli dell'infezione di coronavirus,„ conclude il gruppo.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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