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A heparina pode parar SARS-CoV-2 que contamina pilhas de anfitrião

Os pesquisadores na universidade de Sheffield desenvolveram um ensaio novo que pudesse ser usado para avaliar o acessório dos vírus às pilhas de anfitrião e aos inibidores potenciais do teste da infecção viral.

Usando o ensaio, a equipe podia demonstrar o emperramento da proteína do ponto do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) às pilhas humanas que expressam angiotensin-convertendo a enzima 2 (ACE2).

A proteína do ponto é a estrutura principal que SARS-CoV-2 se usa para ligar aos receptors ACE2 expressados em pilhas de alvo, antes das contaminar e potencial de causar a doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial da infecção COVID-19. Crédito da ilustração: Kateryna Kon/Shutterstock
Vírus SARS-CoV-2 que ligam aos receptors ACE-2 em uma pilha humana, a fase inicial da infecção COVID-19. Crédito da ilustração: Kateryna Kon/Shutterstock

Os pesquisadores igualmente encontraram aquele incubar as pilhas com a heparina unfractionated, parada a proteína do ponto que liga a elas.

Uma versão da pré-impressão do papel pode ser alcançada no bioRxiv* do server, quando o papel se submeter à revisão paritária.

Mecanismo da infecção SARS-CoV-2

Ao ligar a ACE2, a proteína do ponto submete-se à segmentação proteolytic da pilha de anfitrião em duas subunidades: S1, que contem o domínio e (RBD) o S2 receptor-obrigatórios, que permite a fusão com a membrana de pilha do anfitrião e a entrada viral.

“Um protease do serine do anfitrião da pilha-superfície, TMPRSS2 [protease 2 do serine da transmembrana], igualmente é envolvido provavelmente na entrada viral e propor fender o S1 e S2, conduzindo à activação da maquinaria da fusão,” escrevem a monge de Peter e os colegas.

O ensaio novo usou as pilhas que expressam ACE2 e TMPRSS2

Para investigar SARS-CoV-2 que liga às pilhas de anfitrião, a equipe desenvolveu um ensaio novo usando a linha celular transitória da carcinoma da bexiga RT4 urinária, que expressa ACE2 e TMPRSS2.

Encontraram que um formulário de recombinação intacto da proteína viral do ponto que contem S1 e S2 (S1S2), mas não o domínio S1 apenas, ligamentos fortemente às pilhas RT4 em uma maneira temperatura-dependente.

A actividade obrigatória aumentada agudamente em 37°C, sugerindo que a segmentação proteolytic seja provável ser envolvida, diz a equipe.

Há algum outro mecanismo da entrada viral?

A monge e os colegas dizem que a maioria de tipos da pilha expressam somente os níveis bastante baixos de ACE2, sugerindo que a proteína do ponto possa igualmente interagir com outros locais do receptor para ganhar a entrada viral.

Determinados vírus tais como a palavra simples de herpes são sabidos já para ligar com os glycosaminoglycans do anfitrião chamados sulfatos do heparan, dizem a equipe.

Além, um estudo por um grupo sugeriu que a heparina glycosaminoglycan solúvel pudesse inibir a entrada de SARS CoV-2 em pilhas de “Vero” - uma linha celular derivada do epithelia do rim do macaco.

“Estes autores igualmente mostraram que a heparina poderia interagir com o S1 de recombinação RBD e para causar as mudanças conformational, conduzindo à sugestão que SARS-CoV-2 pôde usar sulfatos do heparan do anfitrião como um local adicional do acessório durante a infecção,” escreva os pesquisadores.

A heparina Unfractionated parou completamente o emperramento

Dado que o ensaio novo já pareceu imitar algumas características da infecção SARS-CoV-2, os pesquisadores usaram-no para testar os efeitos de incubar as pilhas RT4 com heparina em 37°C.

A equipe relata que a heparina unfractionated (UFH) inibiu completamente o emperramento de S1S2 às pilhas RT4.

Tratando as pilhas com os dois baixos - as heparina do peso molecular (LMWHs) que estão já no uso clínico igualmente inibiram o emperramento, mas somente parcialmente e não como fortemente.

“Isto sugere que a heparina, formulários particularmente unfractionated, poderia ser considerada para reduzir manifestações clínicas de COVID-19 inibindo a infecção viral de continuação,” escreve a monge e a equipe.

Podia a proteína do ponto igualmente ligar o sulfato do heparan da pilha de anfitrião?

Os autores dizem a interacção que observaram entre a heparina e a proteína do ponto sugere que possa igualmente ligar ao sulfato do heparan da pilha de anfitrião.

Para testar esta hipótese, trataram as pilhas RT4 com uma mistura do heparinase mim e III, as enzimas que degradam moléculas do sulfato do heparan, antes de testar o emperramento de S1S2.

O tratamento não conduziu a nenhuma redução significativa no emperramento das pilhas RT4, sugerindo que os sulfatos do heparan não jogassem nenhum papel significativo no acessório da proteína do ponto SARS-CoV-2 às pilhas de anfitrião:

“Embora nossos dados apoiam a actividade inibitório de UFH, não apoiam a conjectura que os sulfatos do heparan são essenciais para a infecção viral,” escrevem a equipe.

Que são as implicações do estudo?

Os pesquisadores dizem que LMWHs, que já têm sido usados para tratar os pacientes COVID-19 e mostrados para melhorar os resultados, é muito menor do que UFH e têm farmacocinética que é mais fácil de prever.

A monge e os colegas pensam que seu trabalho sugere que um uso mais adiantado da heparina seja considerado quando uma infecção viral é ainda um factor importante em influenciar a severidade da doença.

“O uso de UFH um pouco do que LMWH deve igualmente ser considerado, embora nós notemos essa administração e o perfil de segurança de UFH possa impossibilitar este em alguns casos,” eles adiciona.

Finalmente, os pesquisadores dizem que seu ensaio cytometric do fluxo recentemente desenvolvido para avaliar o emperramento da proteína do ponto SARS-CoV-2 às pilhas de anfitrião empresta o apoio a um precedente encontrando que a heparina pode inibir o acessório viral para monkey pilhas epiteliais do rim.

“Nosso ensaio novo podia ser uma primeira tela útil para inibidores novos da infecção do coronavirus,” conclui a equipe.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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