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La heparina puede parar SARS-CoV-2 que infecta las células huesped

Los investigadores en la universidad de Sheffield han desarrollado un nuevo análisis que se puede utilizar para fijar la agregación de virus a las células huesped y a los inhibidores potenciales de la prueba de la infección viral.

Usando el análisis, las personas podían demostrar el atascamiento de la proteína del pico del coronavirus 2 de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) a las células humanas que expresaban angiotensina-convirtiendo la enzima 2 (ACE2).

La proteína del pico es la estructura principal que SARS-CoV-2 utiliza para atar a los receptores ACE2 expresados en las células de objetivo, antes de infectarlas y potencialmente de causar la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus.

Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial de la infección COVID-19. Haber del ejemplo: Kateryna Kon/Shutterstock
Virus SARS-CoV-2 que atan a los receptores ACE-2 en una célula humana, el escenario inicial de la infección COVID-19. Haber del ejemplo: Kateryna Kon/Shutterstock

Los investigadores también encontraron eso el incubar de las células con la heparina unfractionated, parada la proteína del pico que ataba a ellas.

Una versión de la prueba preliminar del papel se puede alcanzar en el bioRxiv* del servidor, mientras que el papel experimenta la revisión paritaria.

Mecanismo de la infección SARS-CoV-2

Al atar a ACE2, la proteína del pico experimenta hendidura proteolítica de la célula huesped en dos subunidades: S1, que contiene el dominio y (RBD) el S2 receptor-obligatorios, que habilita la fusión con la membrana de la célula huesped y el asiento viral.

“Una proteasa de la serina del ordenador principal de la célula-superficie, TMPRSS2 [proteinasa 2 de la serina de la transmembrana], también probablemente está implicada en asiento viral y propuesta para hender el S1 y S2, llevando a la activación de la maquinaria de la fusión,” escriben el monje de Peter y a colegas.

El nuevo análisis utilizó las células que expresan ACE2 y TMPRSS2

Para investigar SARS-CoV-2 que ataba a las células huesped, las personas desarrollaron un nuevo análisis usando la variedad de células transitoria del carcinoma del diafragma urinario RT4, que expresa ACE2 y TMPRSS2.

Encontraron que una forma recombinante intacta del pico viral S1 con proteínas y S2 (S1S2), pero no el dominio S1 solamente, los lazos fuertemente a las células RT4 de una manera temperatura-relacionada.

La actividad obligatoria creciente afiladamente en 37°C, sugiriendo que la hendidura proteolítica era probable estar implicada, dice a las personas.

¿Hay otros mecanismos del asiento viral?

El monje y los colegas dicen que la mayoría de los tipos de la célula expresan solamente los niveles muy bajos de ACE2, sugiriendo que la proteína del pico pudo también obrar recíprocamente con otros sitios del receptor para ganar el asiento viral.

Ciertos virus tales como herpes simple se saben ya para atar con los glycosaminoglycans del ordenador principal llamados los sulfatos del heparan, dicen a las personas.

Además, un estudio de un grupo sugirió que la heparina glycosaminoglycan soluble pueda inhibir el asiento de SARS CoV-2 en las células de “Vero” - una variedad de células derivada de epithelia del riñón de la grapa.

“Estos autores también mostraron que la heparina podría obrar recíprocamente con S1 recombinante RBD y causar los cambios conformacionales, llevando a la sugerencia que SARS-CoV-2 pudo utilizar los sulfatos del heparan del ordenador principal como sitio adicional de la agregación durante la infección,” escriba a los investigadores.

La heparina Unfractionated paró totalmente el atascamiento

Dado que el nuevo análisis parecía ya imitar algunas características de la infección SARS-CoV-2, los investigadores lo utilizaron para probar los efectos de incubar las células RT4 con heparina en 37°C.

Las personas denuncian que la heparina unfractionated (UFH) inhibió totalmente el atascamiento de S1S2 a las células RT4.

Tratar las células con dos heparinas de poco peso molecular (LMWHs) que están ya en uso clínico también inhibió el atascamiento, pero solamente parcialmente y no como fuertemente.

“Esto sugiere que la heparina, determinado formas unfractionated, se podría considerar para reducir manifestaciones clínicas de COVID-19 inhibiendo la infección viral que continuaba,” escribe el monje y a las personas.

¿Podía la proteína del pico también atar el sulfato del heparan de la célula huesped?

Los autores dicen la acción recíproca que observaron entre la heparina y la proteína del pico sugiere que puede ser que también ate al sulfato del heparan de la célula huesped.

Para probar esta hipótesis, trataron las células RT4 con una mezcla del heparinase I e III, las enzimas que degradan las moléculas del sulfato del heparan, antes de probar el atascamiento de S1S2.

El tratamiento no dio lugar a ninguna reducción importante en el atascamiento de las células RT4, sugiriendo que los sulfatos del heparan no desempeñan ningún papel importante en la agregación de la proteína del pico SARS-CoV-2 a las células huesped:

“Aunque nuestros datos soportan la actividad inhibitoria de UFH, no soportan la conjetura que los sulfatos del heparan son esenciales para la infección viral,” escriben a las personas.

¿Cuáles son las implicaciones del estudio?

Los investigadores dicen que LMWHs, que se han utilizado para tratar a los pacientes COVID-19 y se han mostrado ya para perfeccionar los resultados, es mucho más pequeño que UFH y tienen farmacinética que es más fácil de predecir.

El monje y los colegas piensan que su trabajo sugiere que el uso anterior de la heparina sea considerado cuando una infección viral sigue siendo un factor importante en la influencia de la severidad de la enfermedad.

“El uso de UFH bastante que LMWH debe también ser considerado, aunque observemos la esa administración y el perfil de seguro de UFH pudo impedir esto en algunos casos,” ellos agrega.

Finalmente, los investigadores dicen que su análisis cytometric del flujo desarrollado recientemente para fijar el atascamiento de la proteína del pico SARS-CoV-2 a las células huesped presta el apoyo a un anterior encontrando que la heparina puede inhibir la agregación viral para monkey las células epiteliales del riñón.

“Nuestro nuevo análisis podía ser una primera pantalla útil para los inhibidores nuevos de la infección del coronavirus,” concluye a las personas.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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