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O estudo novo localiza alvos antivirosos ideais dentro do ciclo SARS-CoV-2 viral

Um modelo biofísico específico para o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) mostra como as drogas potenciais que inibem a transcrição viral e a tradução seriam particularmente eficazes contra a doença do coronavirus (COVID-19). O modelo foi desenvolvido pela universidade de pesquisadores de Minnesota e descrito em sua publicação recente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*.

O 25 de maio de 2020, a pandemia COVID-19 actual causada por SARS-CoV-2 conduziu a mais de 5,47 milhão casos confirmados e a aproximadamente 344.000 mortes global. No momento em que, há nenhuma vacina para a doença, e sua revelação poderiam tomar até 18 meses ou mais. Conseqüentemente, as intervenções terapêuticas eficazes para minimizar a propagação e a severidade de SARS-CoV-2 são direly necessários.

Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (vermelha) contaminada com as partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. A imagem capturada no NIAID integrou a instalação de investigação no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID
Micrografia de elétron nova da exploração de Coronavirus SARS-CoV-2 Colorized de uma pilha apoptotic (vermelha) contaminada com as partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), isoladas de uma amostra paciente. Imagem capturada na instalação de investigação integrada NIAID (IRF) no forte Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Usando a modelagem biofísica na caça para candidatos da droga

Com mais do que cem agentes distintos actualmente nos ensaios clínicos para COVID-19, mesmo uma combinação da dois-droga tem sobre dez mil opções sinérgicos possíveis que poderiam ser tentadas. Isto levanta a pergunta de como reduzir para baixo o foco dos ensaios clínicos nos únicos agentes e nas combinações que serão muito provavelmente eficazes.

Devido a sua capacidade intrínseca para evoluir rapidamente, os vírus são atacados frequentemente com tratamentos da combinação. E quando uma análise combinatória experimental detalhada for incómodo (ou mesmo impossível) devido às limitações do recurso e do tempo, algo similar pode ser executado in silico um pouco rapidamente.

Isto é o lugar aonde a modelagem biofísica entra o jogo, com a promessa de guiar racional a revelação de intervenções terapêuticas para SARS-CoV-2 identificando os parâmetros modelo chaves para a escolha de objectivos eficaz. Tal modelagem pode adicionalmente ser usada para seleccionar terapias da combinação, prevê os resultados dos ensaios clínicos, estratifica pacientes, mas igualmente distingue fontes potenciais de resultados variáveis do paciente-à-paciente.

Um grupo de investigação da universidade de Minnesota em Minneapolis recentemente descreveu um modelo biofísico para o ciclo SARS-CoV-2 viral e identificou-o escolhe e parâmetro da combinação com a sensibilidade a mais alta, revelando, por sua vez, os alvos óptimos para que a intervenção terapêutica iniba eficazmente a produção do vírus.

construção modelo SARS-informado

O modelo biofísico do ciclo de vida SARS-CoV-2 usado neste estudo foi construído baseou na literatura no vírus original da manifestação do SARS (SARS-CoV), e envolve processos entrada, transcrição e tradução do genoma, conjunto do virion, e finalmente liberação virais subjacentes do virion.

Desde que os dados pertinentes ao ciclo viral a SARS-CoV-2 são limitados ainda, os pesquisadores utilizaram primeiramente observações experimentais dos SARS-CoV para informar parâmetros e suposições modelo relevantes. Devido a um alto nível da similaridade genética entre estes dois vírus, esta não conduziu à perda de reprodutibilidade.

Para avaliar os pontos do interesse dentro do ciclo viral, os autores executaram uma análise de sensibilidade para parâmetros modelo individuais mas igualmente para todas as por pares mudanças possíveis do parâmetro (isto é, 256 combinações possíveis). Os valores de cada parâmetro sistematicamente foram aumentados e diminuídos da linha de base por até três ordens de grandeza ao manter todos os parâmetros restantes constantes.

“Baseou nisto, nós concluímos que o modelo fornece uma ferramenta apropriada para identificar pontos do interesse para a intervenção terapêutica, isto é, aqueles parâmetros e os subprocesses associados que são particularmente sensíveis à perturbação,” estudo do estado são o autor em seu papel disponível no bioRxiv.

Efeito de cooperação poderoso

“Total, nossa modelagem do ciclo de vida SARS-CoV-2, parametrized usando a literatura SARS-CoV publicada, mostra que teòrica há umas oportunidades para as intervenções terapêuticas que inibem significativamente o ciclo viral”, autores do estudo explica seus resultados principais.

“Em particular, a análise de sensibilidade identificou diversos parâmetros no meio do ciclo viral, específico à transcrição do genoma e tradução, que apresenta as melhores oportunidades para inibir a produção viral,” adicionam.

Interessante, a maioria das combinações alto-marcando não elevararam meramente como consequência de visar dois parâmetros da alto-sensibilidade separada mas resultado pelo contrário efeitos de composição/de cooperação entre eles. Em resumo, o modelo prevê que - tudo mais que é igual - a inibição da transcrição combinada com a inibição da tradução representa uma combinação excepcionalmente poderosa.

Em comparação, os parâmetros que são específicos para a entrada viral, assim como o conjunto e a liberação do virion, eram menos sensíveis e assim menos prometedores como alvos potenciais para inibir a produção viral. Mais especificamente, exigiram 10-100 vezes de mais alto nível da inibição para influenciar a produção viral.

Adicionalmente, os pesquisadores notaram que a terapêutica prevista para ser muito menos eficaz no modelo viral do ciclo pôde realmente exibir efeitos fortes em outra parte na progressão da doença (por exemplo, a resposta imune). Daqui, a incapacidade para inibir a produção viral não ordena para fora a eficácia total do tratamento do composto.

Todas as coisas consideradas, este modelo fornecem uma estrutura útil compreendendo a dinâmica do ciclo SARS-CoV-2 viral e reconhecendo as oportunidades do tratamento que têm o potencial o mais significativo de inibir a produção de partículas virais viáveis. Isto está contudo uma outra descoberta na procura em curso para drogas ou vacinas eficazes contra COVID-19.

Observação *Important

bioRxiv.org publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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    Meštrović, Tomislav. (2020, May 25). O estudo novo localiza alvos antivirosos ideais dentro do ciclo SARS-CoV-2 viral. News-Medical. Retrieved on May 18, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20200525/New-study-pinpoints-ideal-antiviral-targets-within-the-SARS-CoV-2-viral-cycle.aspx.

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