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O estudo novo revela o papel complexo da molécula do sistema imunitário na doença de Huntington

Mais do que uma década antes que os povos com doença de Huntington mostrem sintomas, podem exibir anormalmente níveis elevados de uma molécula do sistema imunitário chamada interleukin-6 (IL-6), que conduziu muitos pesquisadores suspeitar IL-6 de promover a devastação neurológica eventual associada com a condição genética. Uma investigação nova por neurocientistas do MIT mostra que a história não é provavelmente tão simples. Em um estudo novo encontraram que os ratos modelo de Huntington produzidos para faltar IL-6 mostrado agravaram os sintomas comparados aos ratos de HD que ainda o tiveram.

Se um olha para trás na literatura do campo da doença de Huntington muitos povos postularam que as reduções a IL-6 seriam terapêuticas em HD.”

Myriam Heiman, professor adjunto no departamento do MIT do cérebro e ciências cognitivas e membro do instituto de Picower para a aprendizagem e a memória e o instituto largo do MIT e do Harvard

É autor superior do papel em Neurodegeneration molecular. O postdoc anterior Mary Wertz é o autor principal.

Para testar a hipótese que bater para fora IL-6 ajudaria ratos de HD, os pesquisadores cruzaram os ratos projetados para modelar HD com os ratos projetados para faltar IL-6. Compararam então o desempenho da prole em uma variedade de tarefas do movimento do padrão àquele de ratos saudáveis, de ratos apenas que faltam IL-6, e de ratos apenas que modelam HD mas ainda que têm IL-6. Os ratos de HD que faltam IL-6 executaram significativamente mais ruim do que as outras linhas do rato, incluindo os ratos de HD que ainda tiveram IL-6.

O resultado era como a surpresa não somente devido ao registro em estudos prévios, mas igualmente porque em um papel publicou no começo desse ano, Wertz e Heiman conduziram uma análise arrebatadora dos genes que promoveram a sobrevivência do neurônio na doença de Huntington e algumas das batidas que giraram eram acima umas que são associadas com a sinalização do interleukin.

Diferenças da expressão genética

Golpeado pelos resultados no estudo novo, a equipe procurou compreender porque ocorreram. Para fazer que, mediram a expressão genética no todo o a pilha principal dactilografa dentro o striatum, a região do cérebro a mais afectada em HD, arranjando em seqüência o RNA nos milhares de pilhas individuais em cada linha do rato. Quando olharam as diferenças na expressão genética nos neurônios entre as duas linhas do rato de HD - essas que tiveram IL-6 e uns que não fizeram - elas viram que muitos genes importantes para sinapses, as conexões que os neurônios da relação em circuitos, estiveram expressados significativamente menos nos ratos de HD sem IL-6.

“Talvez este agravamento do fenótipo é devido à perturbação daqueles caminhos synaptic da sinalização,” Heiman disse.

Quando as mostras do estudo lá não forem definida um benefício terapêutico completamente a bater para fora IL-6, pode ainda ser possível encontrar um nível entre o overexpression e para terminar o KO que é terapêutico, Heiman disse. Pode igualmente ser possível que cronometrar é crucial. Por exemplo, em ratos deste estudo faltou IL-6 certo do nascimento, mas potencial intervir para modular os níveis IL-6 é mais benéfica em um certo momento da idade adulta, disse. O laboratório planeia continuar a levar a cabo essa investigação.

“O que estes resultados nos mostram é que nós realmente temos que compreender que partes da sinalização imune inata são activadas quando e o que o pedido dos eventos for,” disse.

Source:
Journal reference:

Wertz, M.H., et al. (2020) Interleukin-6 deficiency exacerbates Huntington’s disease model phenotypes. Molecular Neurodegeneration. doi.org/10.1186/s13024-020-00379-3.