Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Un acteur clé dans l'infection de virus de l'hépatite A découverte

Comment le virus de l'hépatite A (HAV) parvient à présenter des cellules de foie les hépatocytes appelés et l'infection initiée étaient restés un mystère pendant cinquante années jusqu'ici. L'université des chercheurs d'École de Médecine de la Caroline du Nord a conçu des expériences utilisant des outils de gène-retouche pour découvrir comment les gangliosides appelés de molécules servent de garde-portes de facto pour permettre l'entrée de virus dans des cellules de foie.

La recherche, publiée en microbiologie de nature, a indiqué des gangliosides en tant qu'acteur clé dans HAV et a mené à plusieurs autres questions, telles que comment exact des passages d'ARN viral entre différents compartiments en cellules de foie humaines reproduire et entraîner la maladie.

La découverte que les gangliosides sont les récepteurs essentiels pour l'infection par le HAV ajoute une torsion intéressante de plot à l'histoire d'hépatite A. Les gangliosides sont structurellement assimilés en travers de la substance mammifère, à la différence des protéines, que les aides expliquent la boîte de vitesses hétérospécifique des hepatoviruses antiques. La compréhension ce qui aide d'un virus pour sauter d'une substance animale à l'autre est incroyablement importante, comme démontré tellement ordinairement par la pandémie du courant Covid-19. »

Citron de Stanley, DM, auteur supérieur, professeur de médecine et microbiologie à l'École de Médecine d'UNC et au membre de l'institut d'UNC pour la santé globale et les maladies infectieuses

HAV a été découvert il y a presque 50 ans, et bien qu'il y ait un vaccin, là n'est aucune demande de règlement. Le virus infecte toujours plus de 1,4 millions de personnes mondial tous les ans, et ces dernières années avait entraîné des numéros croissants des cas d'hépatite aux Etats-Unis, certains fatals. Beaucoup de gens ne remarquent très doux ou aucun sympt40me, particulièrement enfants. Patients présentant les sympt40mes, qui peuvent durer huit semaines et parfois plus longtemps, souvent nausée d'expérience, vomissement, diarrhée, ictère, fièvre, et douleur abdominale. Après l'infection initiale, 10 à 15 pour cent de personnes infectées remarquent une récidive des symptômes pendant les six premiers mois. L'insuffisance hépatique aiguë est rare, mais plus courante dans les personnes âgées.

HAV infecte des gens par des mécanismes assimilés à d'autres virus ; il agit l'un sur l'autre avec des molécules de récepteur sur la surface des cellules humaines pour gagner l'entrée. Connaître le récepteur pour un virus aide non seulement des chercheurs à comprendre comment le virus présente des cellules, mais produit également des opportunités de concevoir des antivirals pour bloquer l'interaction pour éviter ou traiter la maladie.

Parmi les cinq virus de la hépatite connus qui entraînent aigu ou la maladie chronique du foie chez l'homme, des récepteurs ont été recensés pour le virus Hépatite C et le virus de la hépatite B. Pour l'hépatite A, l'identité du récepteur est demeurée évasive. Les moutons noirs de la famille de picornavirus, elle existe seulement en deux modes : en tant que virus (nus) nonenveloped (nHAV), consistés en une shell de protéine appelée un capsid entourant un génome d'ARN ; ou en tant que virus « quasi-enveloppés » (eHAV), dans lesquels des capsids contenant le génome viral sont masqués à l'intérieur des membranes de cellule hôte.

Une fois à l'intérieur du foie, l'eHAV est relâché des hépatocytes infectés pour diffuser dans le sang, alors que des particules nues de nHAV sont jetées dans les fèces. Les deux types de virus sont infectieux. Étant masqué avec les membranes hôte-dérivées donne à eHAV un avantage dans des réactions des anticorps d'élusion, alors que le virion nu est extraordinairement niche et s'étend promptement dans l'environnement. Mais comment chaque virus est-il entré dans des cellules de foie et le sang en premier lieu ?

Il y a des années, la protéine humaine TIM1 était rapportée pour être un récepteur pour HAV. Le gène qui code des ours de cette protéine même le récepteur cellulaire 1 (HAVCR1) du nom officiel HAV. Mais les études récentes dans le laboratoire du citron ont prouvé que les cellules manquant de TIM1 permettent toujours l'infection par le HAV.

Pour trouver un coupable plus susceptible pour le récepteur, le système d'appoint à la décision d'Anshuman, PhD, un postdoc dans le laboratoire de citron au moment de cette recherche et maintenant à Duke University., retouche utilisée du gène CRISPR-Cas9 pour assommer approximativement 20.000 gènes en cellules cultivées pour trouver il est essentiel pour que le virus envahisse quels gènes humains. Ils ont recensé cinq gènes particuliers, qui ont été exigés par le virus. S'avère, ces gènes codent les enzymes ou les tambours de chalut qui rendent la synthèse possible des gangliosides. (Les tambours de chalut sont des molécules qui trafiquent des produits chimiques en travers des glissières à l'intérieur des cellules.)

Les gangliosides sont les molécules sucrées d'acide gras. La glucosyltransférase de céramide d'enzymes produit des gangliosides. Et le gène UGCG code pour cette enzyme.

« UGCG était le coupable de fil des cinq gènes qui ont allumé notre écran utilisant CRISPR-Cas9, » Lemon a dit.

Les chercheurs ont alors assommé UGCG, qui a évité l'infection par le HAV. Ils ont également traité les cellules foie-dérivées avec un inhibiteur chimique de glucosyltransférase de céramide pour éviter l'eHAV et l'infection de nHAV.

Les chercheurs ont alors injecté l'ARN de HAV synthétique directement dans des cellules pour découvrir que l'ARN viral reproduit bien, proposant que des gangliosides aient été exigés pour l'entrée du virus dans des cellules, mais non requis pour qu'il tire des copies de son génome, ou les particules neuves de virus, une fois qu'il entre dans des cellules.

Les expériences suivantes ont indiqué que - faute de gangliosides - les particules nues et quasi-enveloppées de HAV entrent en fait la voie de partie dans la cellule, mais elles finissent l'obtention coincé dans un compartiment appelé le lysosome. La réplication virale ne se produit pas. Quand les chercheurs ont ajouté les gangliosides arrières, les virus accumulés avaient l'habitude les gangliosides pour quitter le lysosome et pour continuer leur invasion de la cellule, finissant décharger leurs génomes dans le cytoplasme cellulaire où le virus alors a commencé à reproduire.

« Ceci signifie que les gangliosides sont essentiels pour une entrée de tard-opération de HAV dans des cellules, » a indiqué le système d'appoint à la décision d'Anshuman, PhD, un postdoc dans le laboratoire de citron au moment de cette recherche et maintenant à Duke University. « Elles fonctionnent comme récepteurs vrais. »

Bien que les questions demeurent, les chercheurs disent que cela la compréhension du rôle des gangliosides peut ouvrir les horizons neufs pour la prévention et probablement même la demande de règlement de l'hépatite A.

Source:
Journal reference:

Das, A., et al. (2020) Gangliosides are essential endosomal receptors for quasi-enveloped and naked hepatitis A virus. Nature Microbiology. doi.org/10.1038/s41564-020-0727-8.