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Un attore chiave nell'infezione del virus dell'epatite A scoperta

Come il virus dell'epatite A (HAV) riesce ad entrare nelle celle di fegato chiamato epatociti ed infezione iniziata era rimanere un mistero per cinquanta anni finora. L'università di ricercatori della scuola di medicina di North Carolina ha progettato gli esperimenti facendo uso degli strumenti gene-modificare per scoprire come le molecole hanno chiamato il servire dei gangliosidi come portieri de facto per permettere l'entrata del virus nelle celle di fegato.

La ricerca, pubblicata in microbiologia della natura, ha rivelato i gangliosidi come attore chiave in HAV e piombo a parecchie altre domande, quali quanto esattamente le transizioni virali del RNA fra i compartimenti differenti in celle di fegato umane ripiegare e causare la malattia.

La scoperta che i gangliosidi sono ricevitori essenziali per l'infezione di HAV aggiunge una torsione interessante del tracciato alla storia di epatite virale A. I gangliosidi sono strutturalmente simili attraverso le speci di mammiferi, a differenza delle proteine, che le guide spiegano la trasmissione di inter-specie dei hepatoviruses antichi. La comprensione che cosa aiuta del virus per saltare dalle specie animali una ad un altro è incredibilmente importante, come provato così chiaramente dalla pandemia corrente Covid-19.„

Limone di Stanley, MD, autore senior, professore di medicina e di microbiologia alla scuola di medicina di UNC ed al membro dell'istituto di UNC per salubrità e le malattie infettive globali

HAV è stato scoperto quasi 50 anni fa e sebbene non ci sia un vaccino, là è il trattamento. Il virus ancora infetta globalmente ogni anno più di 1,4 milione di persone e negli ultimi anni sta causando i numeri aumentanti dei casi negli Stati Uniti, alcuni di epatite interni. Molta gente non avverte molto delicato o sintomi, particolarmente bambini. Pazienti con i sintomi, che possono durare a volte più lungamente, spesso otto settimane e nausea di esperienza, vomitare, diarrea, ittero, febbre e dolore addominale. Dopo l'infezione iniziale, 10 - 15 per cento delle persone infettate avvertono una ricorrenza dei sintomi durante i primi sei mesi. L'insufficienza epatica acuta è rara, ma più comune in anziani.

HAV infetta la gente attraverso i meccanismi simili ad altri virus; interagisce con le molecole del ricevitore sulla superficie delle cellule umane per guadagnare l'entrata. Conoscere il ricevitore per un virus non solo aiuta i ricercatori a capire come il virus entra nelle celle, ma egualmente crea le opportunità di progettare i antivirals per bloccare l'interazione per impedire o trattare la malattia.

Fra i cinque virus di epatite conosciuti che causano l'affezione epatica acuta o cronica in esseri umani, i ricevitori sono stati identificati per il virus dell'epatite C ed il virus dell'epatite B. Per epatite virale A, l'identità del ricevitore è rimanere evasiva. Le pecore nere della famiglia del picornavirus, esiste unicamente in due modi: come virus (nudi) nonenveloped (nHAV), formati da uno shell della proteina ha chiamato un capsid che circonda un genoma del RNA; o come “quasi ha avvolto„ i virus (eHAV), in cui i capsids che contengono il genoma virale sono mascherati dentro le membrane cellulari ospite.

Una volta dentro il fegato, il eHAV è rilasciato dagli epatociti infettati per circolare nel sangue, mentre le particelle nude del nHAV sono sparse in feci. Entrambi i tipi del virus sono contagiosi. Essendo mascherando con le membrane host-derivate dà a eHAV un vantaggio nelle risposte dell'anticorpo di elusione, mentre il virion nudo è straordinario stalla e si sparge prontamente nell'ambiente. Ma come ogni virus è entrato nelle celle di fegato e nel sangue in primo luogo?

Gli anni fa, la proteina umana TIM1 è stata riferita per essere un ricevitore per HAV. Il gene che codifica i ribassisti di questa proteina anche il ricevitore cellulare 1 (HAVCR1) di nome ufficiale HAV. Ma gli studi recenti nel laboratorio del limone hanno indicato che le celle che mancano di TIM1 ancora permettono l'infezione di HAV.

per trovare un colpevole più probabile per il ricevitore, Anshuman Das, PhD, un postdoc nel laboratorio del limone ai tempi di questa ricerca ed ora alla Duke University., gene usato CRISPR-Cas9 modificare per tramortire circa 20.000 geni in celle coltivate per trovare quali geni umani sono essenziali affinchè il virus invadano. Hanno identificato cinque geni particolari, che sono stati richiesti dal virus. Risulta, questi geni codificano gli enzimi o i trasportatori che rendono possibile la sintesi dei gangliosidi. (Trasportatori sono molecole che trafficano i prodotti chimici attraverso i canali dentro le celle.)

I gangliosidi sono molecole zuccherate dell'acido grasso. La glucosiltransferasi del cerammide degli enzimi crea i gangliosidi. Ed il gene UGCG codifica per quell'enzima.

“UGCG era il colpevole del cavo dei cinque geni che hanno illuminato il nostro schermo facendo uso di CRISPR-Cas9,„ Lemon ha detto.

I ricercatori poi hanno tramortito UGCG, che ha impedito l'infezione di HAV. Egualmente hanno curato le celle fegato-derivate con un inibitore chimico della glucosiltransferasi del cerammide per impedire sia il eHAV che l'infezione del nHAV.

I ricercatori poi hanno iniettato il RNA di HAV sintetico direttamente nelle celle per scoprire che il RNA virale ripiegato bene, suggerendo che i gangliosidi fossero richiesti per l'entrata del virus nelle celle, ma richiesto affinchè facciano le copie del suo genoma, o le nuove particelle del virus, una volta che entra nelle celle.

Gli esperimenti successivi hanno rivelato che - in assenza dei gangliosidi - sia le particelle nude che quasi avvolte di HAV in effetti entrano il modo della parte nella cella, ma finiscono rimanere incastrate in un compartimento chiamato il lisosoma. La replicazione virale non accade. Quando i ricercatori hanno aggiunto i gangliosidi arretrati, i virus accumulati hanno usato i gangliosidi per uscire il lisosoma e per continuare la loro invasione della cella, finente scaricando i loro genoma nel citoplasma delle cellule in cui il virus quindi ha cominciato a ripiegare.

“Questo significa che i gangliosidi sono essenziali per un'entrata di tardi-punto di HAV nelle celle,„ ha detto Anshuman il Das, il PhD, un postdoc nel laboratorio del limone ai tempi di questa ricerca ed ora alla Duke University. “Funzionano come ricevitori veri.„

Sebbene le domande rimangano, i ricercatori dicono che quello capire il ruolo dei gangliosidi può aprire i nuovi viali per la prevenzione e possibilmente anche il trattamento di epatite virale A.

Source:
Journal reference:

Das, A., et al. (2020) Gangliosides are essential endosomal receptors for quasi-enveloped and naked hepatitis A virus. Nature Microbiology. doi.org/10.1038/s41564-020-0727-8.