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Um actor importante na infecção do vírus da hepatite A descoberta

Como o vírus da hepatite A (HAV) controla incorporar pilhas de fígado chamado hepatocytes e infecção iniciada tinha permanecido um mistério por cinqüênta anos até aqui. A universidade de pesquisadores da Faculdade de Medicina de North Carolina projectou experiências usando-se gene-editando ferramentas para descobrir como as moléculas chamaram o saque dos gangliosides como guardas-cancela de facto para permitir a entrada do vírus em pilhas de fígado.

A pesquisa, publicada na microbiologia da natureza, revelou gangliosides como um actor importante em HAV e conduziu-os a diversas outras perguntas, tais como como exactamente transições virais do RNA entre compartimentos diferentes nas pilhas de fígado humanas replicate e causar a doença.

Descobrir que os gangliosides são receptors essenciais para a infecção de HAV adiciona uma torção interessante do lote à história da hepatite A. Os Gangliosides são estrutural similares através da espécie mamífera, ao contrário das proteínas, que as ajudas explicam a transmissão das cruz-espécies de hepatoviruses antigos. Compreender o que ajuda um vírus para saltar de uma espécie animal a outra é incredibly importante, como evidenciado tão claramente pela pandemia Covid-19 actual.”

Limão de Stanley, DM, autor superior, professor de medicina e de microbiologia na Faculdade de Medicina de UNC e no membro do instituto de UNC para a saúde global e doenças infecciosas

HAV foi descoberto quase 50 anos há, e embora haja uma vacina, lá não está nenhum tratamento. O vírus ainda contamina mais de 1,4 milhões de pessoas global todos os anos, e tem causado nos últimos anos números crescentes de casos nos Estados Unidos, alguns da hepatite fatais. Muitos povos não experimentam muito suaves ou nenhum sintoma, especialmente crianças. Pacientes com sintomas, que podem durar oito semanas e às vezes mais por muito tempo, frequentemente náusea da experiência, vômito, diarreia, icterícia, febre, e dor abdominal. Após a infecção inicial, 10 a 15 por cento de indivíduos contaminados experimentam um retorno dos sintomas durante os primeiros seis meses. A falha de fígado aguda é rara, mas mais comum nas pessoas adultas.

HAV contamina povos através dos mecanismos similares a outros vírus; interage com as moléculas do receptor na superfície de pilhas humanas para ganhar a entrada. Conhecer o receptor para um vírus ajuda não somente pesquisadores a compreender como o vírus incorpora pilhas, mas igualmente cria oportunidades de projectar antivirais obstruir a interacção para impedir ou tratar a doença.

Entre os cinco vírus de hepatite conhecidos que causam a infecção hepática aguda ou crônica nos seres humanos, os receptors foram identificados para o vírus da hepatite C e o vírus da hepatite B. Para a hepatite A, a identidade do receptor permaneceu indescritível. As ovelhas negras da família do picornavirus, existe excepcionalmente em dois modos: como os vírus (despidos) nonenveloped (nHAV), compreendidos de um escudo da proteína chamou um capsid que cerca um genoma do RNA; ou como “quase-envolveu” os vírus (eHAV), em que os capsids que contêm o genoma viral cloaked dentro das membranas de pilha do anfitrião.

Uma vez dentro do fígado, o eHAV é liberado dos hepatocytes contaminados para circular no sangue, visto que as partículas despidas do nHAV são derramadas na fezes. Ambos os tipos do vírus são infecciosos. Sendo cloaked com membranas anfitrião-derivadas dá a eHAV uma vantagem em respostas do anticorpo da ilusão, quando o virion despido for extraordinària estábulo e espalhar prontamente no ambiente. Mas como cada vírus obteve em pilhas de fígado e no sangue no primeiro lugar?

Anos há, a proteína humana TIM1 foi relatada para ser um receptor para HAV. O gene que codifica ursos desta proteína mesmo o receptor celular oficial 1 do nome HAV (HAVCR1). Mas os estudos recentes no laboratório do limão mostraram que as pilhas que faltam TIM1 ainda permitem a infecção de HAV.

Para encontrar um culpado mais provável para o receptor, Anshuman DAS, PhD, um postdoc no laboratório do limão na altura desta pesquisa e agora em Duke University., gene CRISPR-Cas9 usado editando para bater para fora aproximadamente 20.000 genes em pilhas cultivadas para encontrar que genes humanos são essenciais para que o vírus invada. Identificaram cinco genes particulares, que foram exigidos pelo vírus. Despeja, estes genes codificam as enzimas ou os transportadores que fazem possível a síntese dos gangliosides. (Os transportadores são as moléculas que traficam produtos químicos através dos canais dentro das pilhas.)

Os Gangliosides são moléculas açucarados do ácido gordo. O glucosyltransferase do ceramide da enzima cria gangliosides. E o gene UGCG codifica para essa enzima.

“UGCG era o culpado do chumbo dos cinco genes que iluminaram acima nossa tela usando CRISPR-Cas9,” Limão disse.

Os pesquisadores bateram então para fora UGCG, que impediu a infecção de HAV. Igualmente trataram pilhas fígado-derivadas com um inibidor químico do glucosyltransferase do ceramide para impedir o eHAV e a infecção do nHAV.

Os pesquisadores injectaram então o RNA sintético de HAV directamente em pilhas para descobrir que o RNA viral replicated bem, sugerindo que os gangliosides estivessem exigidos para a entrada do vírus em pilhas, mas nao necessário para que faça cópias de seu genoma, ou as partículas novas do vírus, uma vez que obtem em pilhas.

As experiências subseqüentes revelaram que - na ausência dos gangliosides - as partículas despidas e quase-envolvidas de HAV obtêm de facto a maneira da parte na pilha, mas terminam acima a obtenção coladas em um compartimento chamado o lisosoma. A réplica viral não ocorre. Quando os pesquisadores adicionaram gangliosides traseiros, os vírus acumulados usaram os gangliosides para retirar o lisosoma e para continuar sua invasão da pilha, terminando acima a liberação de seus genomas no citoplasma da pilha onde o vírus a seguir começou a replicate.

“Isto significa que os gangliosides são essenciais para uma entrada da tarde-etapa de HAV em pilhas,” disse Anshuman DAS, PhD, um postdoc no laboratório do limão na altura desta pesquisa e agora em Duke University. “Funcionam como os receptors verdadeiros.”

Embora as perguntas permaneçam, os pesquisadores dizem que isso compreender o papel dos gangliosides pode abrir avenidas novas para a prevenção e possivelmente mesmo o tratamento da hepatite A.

Source:
Journal reference:

Das, A., et al. (2020) Gangliosides are essential endosomal receptors for quasi-enveloped and naked hepatitis A virus. Nature Microbiology. doi.org/10.1038/s41564-020-0727-8.