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Un protagonista en la infección del virus de la hepatitis A descubierta

Cómo el virus de la hepatitis A (HAV) maneja incorporar las células de hígado llamado los hepatocitos e infección iniciado había seguido un misterio por cincuenta años hasta ahora. La universidad de los investigadores de la Facultad de Medicina de Carolina del Norte diseñó experimentos usando las herramientas gen-que corregían para descubrir cómo las moléculas llamaron servicio de los gangliósidos como porteros de hecho para permitir el asiento del virus en las células de hígado.

La investigación, publicada en microbiología de la naturaleza, ha revelado los gangliósidos como protagonista en HAV y ha llevado a varias otras preguntas, tales como cómo exactamente transiciones virales del ARN entre diversas divisiones en las células de hígado humanas replegar y para causar enfermedad.

El descubrimiento de que los gangliósidos son receptores esenciales para la infección de HAV agrega una torsión interesante del gráfico a la historia de la hepatitis A. Los gangliósidos son estructural similares a través de especie mamífera, a diferencia de las proteínas, que las ayudas explican la transmisión de las cruz-especies de hepatoviruses antiguos. La comprensión qué ayuda de un virus para saltar a partir de una especie animal a otra es increíblemente importante, según lo evidenciado tan llano por el pandémico actual Covid-19.”

Limón de Stanley, Doctor en Medicina, autor mayor, profesor de medicina y microbiología en la Facultad de Medicina de UNC y la pieza del instituto de UNC para la salud global y las enfermedades infecciosas

HAV fue descubierto hace casi 50 años, y aunque haya una vacuna, allí no es tratamiento. El virus todavía infecta más de 1,4 millones de personas de global cada año, y ha estado causando estos últimos años números cada vez mayores de casos en los Estados Unidos, algunos de la hepatitis fatales. Mucha gente experimenta muy suave o ningunos síntomas, especialmente niños. Pacientes con los síntomas, que pueden durar ocho semanas y a veces más de largo, a menudo náusea de la experiencia, el vomitar, diarrea, ictericia, fiebre, y dolor abdominal. Después de la infección inicial, el 10 a 15 por ciento de individuos infectados experimenta una repetición de síntomas durante los primeros seis meses. La insuficiencia hepática aguda es rara, pero más común en personas mayores.

HAV infecta a gente a través de los mecanismos similares a otros virus; obra recíprocamente con las moléculas del receptor en la superficie de células humanas para ganar el asiento. Conocer el receptor para un virus no sólo ayuda a investigadores a entender cómo el virus incorpora las células, pero también crea oportunidades de diseñar los antivirals para cegar la acción recíproca para prevenir o para tratar enfermedad.

Entre los cinco virus de hepatitis sabidos que causan enfermedad del higado aguda o crónica en seres humanos, los receptores se han determinado para el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis B. Para la hepatitis A, la identidad del receptor seguía siendo evasiva. Las ovejas negras de la familia del picornavirus, existe únicamente en dos maneras: como virus (descubiertos) nonenveloped (nHAV), comprendidos de una granada de la proteína llamó un capsid que rodeaba un genoma del ARN; o como “cuasi-envolvió” los virus (eHAV), en los cuales los capsids que contienen el genoma viral se disimulan dentro de las membranas de la célula huesped.

Una vez dentro del hígado, el eHAV se libera de hepatocitos infectados para circular en la sangre, mientras que las partículas descubiertas del nHAV se vierten en heces. Ambos tipos del virus son infecciosos. Siendo disimulado con las membranas ordenador principal-derivadas da a eHAV una ventaja en reacciones del anticuerpo de la evasión, mientras que el virion descubierto es extraordinario establo y se extiende fácilmente en el ambiente. ¿Pero cómo cada virus consiguió en las células de hígado y la sangre en el primer lugar?

Hace años, la proteína humana TIM1 fue denunciada para ser un receptor para HAV. El gen que codifica osos de esta proteína incluso el receptor celular oficial 1 (HAVCR1) del nombre HAV. Pero los estudios recientes en el laboratorio del limón mostraron que las células que faltan TIM1 todavía permiten la infección de HAV.

Para encontrar un culpable más probable para el receptor, Anshuman Das, doctorado, un postdoc en el laboratorio del limón a la hora de esta investigación y ahora en Duke University., gen usado CRISPR-Cas9 corrigiendo para eliminar aproximadamente 20.000 genes en células cultivadas para encontrar qué genes humanos son esenciales para que el virus invada. Determinaron cinco genes determinados, que fueron requeridos por el virus. Resulta, estos genes codifican las enzimas o los transportadores que hacen posible la síntesis de gangliósidos. (Los transportadores son las moléculas que trafican las substancias químicas a través de los canales dentro de las células.)

Los gangliósidos son moléculas azucaradas del ácido graso. La glucosiltransferasa de la ceramida de la enzima crea los gangliósidos. Y el gen UGCG codifica para esa enzima.

“UGCG era el culpable del guía de los cinco genes que encendieron hacia arriba nuestra pantalla usando CRISPR-Cas9,” Lemon dijo.

Los investigadores entonces eliminaron UGCG, que previno la infección de HAV. También trataron las células hígado-derivadas con un inhibidor químico de la glucosiltransferasa de la ceramida para prevenir el eHAV y la infección del nHAV.

Los investigadores entonces inyectaron el ARN sintetizado de HAV directamente en las células para descubrir que el ARN viral replegado bien, sugiriendo que los gangliósidos fueron requeridos para el asiento del virus en las células, pero no necesario para que haga copias de su genoma, o las nuevas partículas del virus, una vez que consigue en las células.

Los experimentos subsiguientes revelaron que - en ausencia de los gangliósidos - las partículas descubiertas y cuasi-envueltas de HAV de hecho consiguen manera de la parte en la célula, pero terminan hacia arriba conseguir adheridas en una división llamada el lisosoma. La réplica viral no ocurre. Cuando los investigadores agregaron los gangliósidos traseros, los virus acumulados utilizaron los gangliósidos para salir el lisosoma y para continuar su invasión de la célula, terminando hacia arriba liberar sus genomas en el citoplasma de la célula donde el virus después comenzó a replegar.

“Esto significa que los gangliósidos son esenciales para un asiento del tarde-paso de HAV en las células,” dijo a Anshuman Das, doctorado, un postdoc en el laboratorio del limón a la hora de esta investigación y ahora en Duke University. “Funcionan como los receptores verdaderos.”

Aunque siga habiendo las preguntas, los investigadores dicen que eso la comprensión del papel de gangliósidos puede abrir las nuevas avenidas para la prevención y posiblemente incluso el tratamiento de la hepatitis A.

Source:
Journal reference:

Das, A., et al. (2020) Gangliosides are essential endosomal receptors for quasi-enveloped and naked hepatitis A virus. Nature Microbiology. doi.org/10.1038/s41564-020-0727-8.