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L'immunothérapie nouvelle visant les cellules immunitaires myéloïdes réduit la croissance tumorale

Les inhibiteurs de point de reprise, un type d'immunothérapie, qui visent les cellules immunitaires myéloïdes et la croissance tumorale lente ont été découverts par une équipe de l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie et à d'autres institutions. Enregistrant dans le cancer de nature, les chercheurs ont montré pour la première fois dans les cellules humaines et un modèle de souris cet empêcher la molécule de c-Rel en cellules myéloïdes -- par opposition aux cellules lymphoïdes que les immunothérapies d'aujourd'hui visent -- a bloqué la production des cellules immunisées d'éliminateur et a rétréci de manière significative des tumeurs.

Les inhibiteurs de point de reprise bloque les protéines, les points de reprise appelés, qui sont effectués par quelques types de cellules de système immunitaire, telles que des lymphocytes T. Ces points de reprise aident à maintenir des réactions immunitaires d'être trop intenses, mais ils maintiennent souvent des lymphocytes T des cellules cancéreuses de massacre. Ces traitements ont changé l'horizontal de cancer par montrant à des avantages de survie où les traitements traditionnels, comme la chimiothérapie, ont pu avoir défailli. Cependant, le nombre de patients qui répondent à ces types de traitements demeure limité, poussant des chercheurs pour explorer une classe neuve des inhibiteurs.

L'équipe a prouvé que chez les souris c-Rel-déficientes la taille de la tumeur et le grammage étaient réduits par jusqu'à 80 pour cent, et qu'administrer le médicament d'inhibiteur de c-Rel dans un autre ensemble de souris a rétréci des tumeurs par jusqu'à 70 pour cent, de comparé aux contrôles.

Les découvertes montrent non seulement le potentiel de cette immunothérapie neuve, mais indiquent également une voie précédemment inconnue de l'assaut du cancer sur concerner de fuselage ce qui sont connus en tant que cellules myéloïde-dérivées d'éliminateur (MDSCs). Les cellules tumorales adroites, les auteurs ont trouvé, c-Rel de détournement pour produire MDSCs qui maintiennent le système immunitaire d'attaquer le cancer. Les desserrages Penn-établis d'inhibiteur qui se brisent.

le c-Rel n'est généralement considéré un promoteur des réactions immunitaires, pas un éliminateur. C'est pourquoi cette découverte est étonnante et inattendue. Il y a deux grands traiteurs : conceptuellement, c'est une voie neuve du développement du cancer qui n'a pas été connu déja. Et nous avons montré qu'un inhibiteur neuf de médicament visant cette voie fonctionne aussi bien, sinon meilleur, que la première génération d'inhibiteurs de point de reprise. »

Youhai H. Chen, DM, Ph.D., auteur supérieur, professeur de pathologie et de médicament de laboratoire à l'École de Médecine de Perelman

La découverte du rôle des c-Rel dans le cancer était accidentelle. Le laboratoire de Chen étudiait le rôle des c-Rel dans l'inflammation et les maladies auto-immune quand ils ont observé une relation avec MDSCs. Déjà équipé d'AC - modèle de souris de Rel, ils ont décidé de suivre le filetage et de le vérifier si le c-Rel a joué un rôle dans l'accroissement de cancer, aussi, vu le fonctionnement connu de MDSCs.

Les résultats, ont indiqué Chen, dont le laboratoire avait étudié le c-Rel pendant presque deux décennies, frappaient.

Au delà du rétrécissement significatif des tumeurs chez les souris, dans une autre expérience, les chercheurs ont effacé le gène de REL, qui a bloqué la croissance tumorale et le MDSCs réduit chez les souris, proposant que le c-Rel soit exigé pour produire de MDSCs. L'ordonnancement génétique complémentaire a également montré comment le c-Rel allume les signatures de gène de pro-tumeur qui suppriment des fonctionnements du système immunitaire dans MDSCs.

Les chercheurs ont alors vérifié leur médicament d'inhibiteur de c-Rel chez les souris et ont constaté qu'il non seulement croissance tumorale réduite, mais également amélioré les effets anti-PD-L1 du traitement, un autre inhibiteur de point de reprise, si donnés en combination avec le médicament de c-Rel. Que l'approche de perforateur d'une-deux a eu l'élimination la plus intense de la croissance tumorale.

La thérapie combiné est devenue une approche populaire pour soigner des malades du cancer, particulièrement pour ceux qui ne répondent pas bien à d'autres demandes de règlement. « Dans les patients qui réagissent aux demandes de règlement anti-PD-L1, bon nombre d'entre elles mourez toujours après deux ans, » Chen a dit. « Si vous pourriez prolonger des durées en ajoutant une autre approche efficace, ce serait une grande avance. »

Utilisant des cellules humaines, l'équipe a également prouvé que son médicament d'inhibiteur de c-Rel a bloqué le développement de MDSCs in vitro, proposant que l'inhibition pourrait aider à éliminer le cancer dans les patients, selon les auteurs.

Maintenant que l'efficacité de l'inhibiteur a été expliquée dans le réglage préclinique, Chen a dit, la prochaine opération sera des études pour évaluer la sécurité du médicament, avant de passer d'autres à études et à tests cliniques.

« Ceci représente une classe neuve des points de reprise appartenant à un type différent de cellule dans le système immunitaire qui pourrait déménager l'inducteur de l'immunothérapie encore autre le long, » Chen a dit.

Source:
Journal reference:

Li, T., et al. (2020) c-Rel is a myeloid checkpoint for cancer immunotherapy. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-0061-3.