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A imunoterapia nova que visa pilhas imunes mielóides reduz o crescimento do tumor

Os inibidores do ponto de verificação, um tipo de imunoterapia, que visam pilhas imunes mielóides e o crescimento lento do tumor foram descobertos por uma equipe da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia e em outras instituições. Relatando no cancro da natureza, os pesquisadores mostraram pela primeira vez em pilhas humanas e em um modelo do rato essa inibição da molécula do c-Rel em pilhas mielóides -- ao contrário das pilhas lymphoid que as imunoterapias de hoje visam -- obstruiu a produção de pilhas imunes do supressor e encolheu significativamente tumores.

Os inibidores do ponto de verificação obstruem as proteínas, chamadas os pontos de verificação, que são feitos por alguns tipos de pilhas de sistema imunitário, tais como T-pilhas. Estes pontos de verificação ajudam a manter respostas imunes de ser demasiado fortes, mas mantêm frequentemente T-pilhas das células cancerosas da matança. Estas terapias mudaram a paisagem do cancro que mostra a benefícios da sobrevivência onde as terapias tradicionais, como a quimioterapia, podem ter falhado. Contudo, o número de pacientes que respondem a estes tipos de terapias permanece limitado, empurrando pesquisadores para explorar uma classe nova de inibidores.

A equipe mostrou que em ratos c-Rel-deficientes o tamanho e o peso de tumor estiveram reduzidos por até 80 por cento, e que administrar a droga do inibidor do c-Rel em um outro grupo de ratos encolheu tumores por até 70 por cento, comparados aos controles.

Os resultados mostram não somente o potencial desta imunoterapia nova, mas igualmente apontam a um caminho previamente desconhecido do assalto do cancro no corpo que envolve o que são sabidas como pilhas mielóide-derivadas do supressor (MDSCs). As pilhas astutos do tumor, os autores encontraram, c-Rel do desvio de avião para produzir MDSCs que mantêm o sistema imunitário de atacar o cancro. As liberações Penn-reveladas do inibidor que quebram.

o c-Rel é considerado geralmente ser um promotor de respostas imunes, não um supressor. É por isso esta descoberta é surpreendente e inesperada. Há dois takeaways grandes: conceptual, este é um caminho novo da revelação do cancro que não foi sabida antes. E nós mostramos que um inibidor novo da droga que visa este caminho trabalha também, se não melhor, do que a primeira geração de construtores do ponto de verificação.”

Youhai H. Chen, DM, Ph.D., autor superior, professor da patologia e da medicina do laboratório na Faculdade de Medicina de Perelman

A descoberta do papel dos c-Rel no cancro era serendipitous. O laboratório de Chen estudava o papel dos c-Rel na inflamação e em doenças auto-imunes quando observaram um relacionamento com MDSCs. Já equipado com a corrente alternada - modelo do rato de Rel, decidiram seguir a rosca e investigá-la se o c-Rel jogou um papel no crescimento do cancro, também, dado a função conhecida de MDSCs.

Os resultados, disseram Chen, cujo o laboratório tem estudado o c-Rel por quase duas décadas, estavam golpeando.

Além do encolhimento significativo dos tumores nos ratos, em uma outra experiência, os pesquisadores suprimiram do gene de REL, que obstruiu o crescimento do tumor e reduziu MDSCs nos ratos, sugerindo que o c-Rel estivesse exigido para gerar MDSCs. Arranjar em seqüência genético da continuação igualmente mostrou como o c-Rel gira sobre as assinaturas do gene do pro-tumor que suprimem funções do sistema imunitário em MDSCs.

Os pesquisadores então testaram sua droga do inibidor do c-Rel nos ratos e encontraram que ele não somente crescimento reduzido do tumor, mas igualmente aumentado os efeitos anti-PD-L1 da terapia, um outro inibidor do ponto de verificação, quando dados em combinação com a droga do c-Rel. Que a aproximação do perfurador do one-two teve a supressão a mais forte do crescimento do tumor.

A terapia da combinação transformou-se uma aproximação popular para tratar pacientes que sofre de cancro, especialmente para aqueles que não respondem bem a outros tratamentos. “Nos pacientes que respondem aos tratamentos anti-PD-L1, muitos deles ainda morra após dois anos,” Chen disse. “Se você poderia estender vidas adicionando uma outra aproximação eficaz, aquele seria um avanço grande.”

Usando pilhas humanas, a equipe igualmente mostrou que sua droga do inibidor do c-Rel obstruiu a revelação de MDSCs in vitro, sugerindo que a inibição pudesse ajudar a eliminar o cancro nos pacientes, de acordo com os autores.

Agora que a eficácia do inibidor foi demonstrada no ajuste pré-clínico, Chen disse, o passo seguinte será estudos para avaliar a segurança da droga, antes de transportar-se sobre uns estudos e a uns ensaios clínicos mais adicionais.

“Isto representa uma classe nova de pontos de verificação que pertencem a um tipo diferente de pilha no sistema imunitário que poderia mover o campo da imunoterapia mesmo mais adicional avante,” Chen disse.

Source:
Journal reference:

Li, T., et al. (2020) c-Rel is a myeloid checkpoint for cancer immunotherapy. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-020-0061-3.