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La proteina della catena pesante della ferritina mostra la promessa come vaccino di potenziale SARS-CoV-2 o antivirale

Un nuovo studio ha pubblicato sui rapporti online del bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nel maggio 2020 la costruzione e la prova di una proteina basata a ferritina nuova del antigene-cuscinetto che ha attività biologica verso il ricevitore ACE2. Ciò ha potuto indicare il suo potenziale di sviluppo come vaccino o antivirale.

Mentre la pandemia corrente COVID-19 continua a causare i nuovi casi e le morti a migliaia, i ricercatori stanno provando a capire il virus, il suo meccanismo della patogenesi e come induce una risposta immunitaria nel host. I risultati hanno potuto informare una strategia più efficace verso lo sviluppo di una droga vaccino o terapeutica, contribuente a gestire lo scoppio.

La struttura di SARS-CoV-2

I coronavirus 2 (SARS-CoV-2), che è l'agente eziologico della pandemia corrente, sono un virus a RNA con un grande genoma, quattro strutturali e 16 proteine non strutturali di sindrome respiratorio acuto severo. Delle quattro proteine strutturali, uno è una proteina della punta, responsabili del collegamento del virus a e dell'entrata nelle cellule ospiti. L'altri comprendono la busta, la membrana e le proteine del nucleocapsid.

La proteina della punta sta studianda come obiettivo vaccino potenziale. Gli anticorpi che legano alla glicoproteina della punta, specificamente il suo dominio dell'ricevitore-associazione (RBD), possono neutralizzare efficientemente l'infezione virale. Tuttavia, c'è poca reattività crociata fra gli anticorpi SARS-CoV-2 e SAR-CoV.

L'entrata virale SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti dipende dall'esistenza di un ricevitore funzionale ACE2 sulla cellula ospite. La proteina virale della punta lega al ricevitore via il suo dominio dell'ricevitore-associazione, come rivelatore da microscopia dell'cryo-elettrone. La proteina della punta ha due domini, S1 e S2.

Il sito dell'ricevitore-associazione sul dominio S1 cambia la conformazione, attraverso un sito del tipo di cerniera, dalla vibrazione-giù alla conformazione rovesciato in su, prima che possa legare al ricevitore ACE2. Se un anticorpo di neutralizzazione può mirare a questo, l'entrata del virus potrebbe essere impedita. Ciò, a sua volta, piombo a ricerca intensiva sulla cessione atomica di questo stato, con l'identificazione del motivo dell'ricevitore-associazione (RBM).

Ferritina - un nuovo viale

La ferritina è una proteina polimerica fatta di 24 unità, comprendendo sia le catene pesanti che leggere, formanti una struttura del tipo di gabbia simile a quella di SARS-CoV-2. Ciò ha attirato l'attenzione di molti ricercatori come piattaforma attraente per induzione di immunità. È 12 nanometro di diametro, che tiene conto l'infiltrazione rapida nei tessuti come pure la sua entrata nei linfonodi regionali.

La catena pesante della ferritina è dell'immunizzazione bassa ed ha trovato le applicazioni multiple nei sistemi diagnostici nanomedical e molecolari, compreso i vaccini antivirali ed anticancro.

Lo studio corrente esamina così l'attività biologica e l'immunizzazione di una proteina fusa della ferritina-RBM come precursore vaccino potenziale.

L'edilizia della proteina di fusione

I ricercatori hanno incorporato il RBM del virus, contenente 72 amminoacidi, nella catena pesante della molecola umana della ferritina (HFtn) per formare una proteina di fusione definita RBM-HFtn.

Le visualizzazioni risultanti otto della proteina di fusione hanno fuso i trimeri della proteina con potenziale aumentato per induzione di risposta immunitaria. Gli sottounità di RBM sono abbastanza distante collocato l'uno dall'altro che ancora concedono alla formazione della struttura polimerica. Un piccolo peptide di RBM è stato scelto per la stessa ragione, di modo che può essere video bene sulla superficie della catena pesante della ferritina.

La proteina di fusione transfected nello sforzo di Escherichia coli BL21 per la clonazione e refolding. Poi è stata caratterizzata da microscopia elettronica chimici e fisici metodi come pure di trasmissione (TEM). L'affinità obbligatoria di RBM-HFtn per il ricevitore ACE2 egualmente è stata analizzata mediante tecniche di ELISA.

I ricercatori hanno trovato che la proteina raccolta dalla cultura batterica era pricipalmente sotto forma di inclusioni invece dentro di un modulo solubile come previsto. Quando è stata indotta a refold, la proteina è stata trovata per essere circa 15 nanometro, con una forma rotonda costante.

L'analisi di affinità obbligatoria ha indicato che il RBD virale ha un'affinità obbligatoria più bassa che il RBM-HFtn della proteina di fusione. Il più alta affinità obbligatoria degli ultimi può essere dovuto la superficie del tipo di gabbia della proteina di fusione, che può sopportare 24 copie del RBM sulla sua superficie.

Rappresentazione schematica della struttura di RBM-HFtn con la ferritina come impalcatura (blu) fusa con RBM della glicoproteina della punta SARS-CoV-2 (rossa); Il RBM-HFtn è capace di complessante con ACE2 (verde) (A). Le copie di totale 24 di RBM sono presentate sulla superficie della ferritina, qui soltanto 14 copie sono state indicate per la rappresentazione simbolica. Due vie ipotetiche di antivirus di RBM-HFtn inducendo gli anticorpi contro SARS-CoV-2 (B, via superiore) e/o bloccando l
La rappresentazione schematica della struttura di RBM-HFtn con la ferritina come impalcatura (blu) ha fuso con RBM della glicoproteina della punta SARS-CoV-2 (rossa); Il RBM-HFtn è capace di complessante con ACE2 (verde) (A). Le copie di totale 24 di RBM sono presentate sulla superficie della ferritina, qui soltanto 14 copie sono state indicate per la rappresentazione simbolica. Due vie ipotetiche di antivirus di RBM-HFtn inducendo gli anticorpi contro SARS-CoV-2 (B, via superiore) e/o bloccando l'entrata del virus attraverso l'associazione non Xerox a ACE2 (B, via più bassa).

Il meccanismo di atto della proteina di fusione

La proteina RBM-HFtn di fusione può agire contro SARS-CoV-2 in due modi diversi. Uno, può stimolare la formazione di anticorpi di neutralizzazione diretta contro il RBM della proteina della punta, che può permettere il suo uso come vaccino. Il virus neutralizzato poi sarà rimosso dall'organismo dal sistema immunitario.

La ricerca sui campioni pazienti COVID-19 ha indicato la presenza di due anticorpi che inibiscono l'associazione virale RBD-ACE2. Gli esperimenti sugli animali hanno indicato che questi potrebbero diminuire il caricamento virale nei polmoni dei mouse infettati. Ciò piombo i ricercatori teorizzare che “correttamente presentando la S-proteina RBD/RBM, il RBM-HFtn progettato ha grande potenziale come vaccino anti-SARS-CoV-2.„

Un altro meccanismo possibile di atto sta bloccando l'entrata delle cellule del virus tramite l'associazione della proteina di fusione di RBM-HFtn al ricevitore ACE2, così bloccando la proliferazione virale. Mentre il primo meccanismo potrebbe impedire l'infezione, il secondo può diminuire la severità dell'infezione contrapponendosi al suo atto al ricevitore.

Lo studio riferisce così la costruzione di una proteina di fusione, che potrebbe essere isolata ad elevata purezza, con la dimensione e la forma come previsto. Era egualmente attivo contro il ricevitore ACE2, come confermato da ELISA.

I risultati indicano che “il RBM è presentato correttamente sulla superficie della ferritina umana della catena pesante ed è riconoscibile dal ricevitore ACE2. Il suo potenziale come vaccino SARS-CoV-2 e come antagonista del ricevitore ACE2 più ulteriormente è studiato negli esperimenti sugli animali.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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