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La proteína de la cadena pesada de la ferritina muestra promesa como vacuna del potencial SARS-CoV-2 o antivirus

Un nuevo estudio publicó en los partes en línea del bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar en mayo de 2020 la construcción y la prueba de una nueva proteína ferritina-basada del antígeno-cojinete que tiene actividad biológica hacia el receptor ACE2. Esto podía indicar su potencial para el revelado como vacuna o antivirus.

Mientras que el pandémico actual COVID-19 continúa causar los nuevos casos y las muertes por los millares, los investigadores están intentando entender el virus, su mecanismo de la patogenesia, y cómo induce una inmunorespuesta en el ordenador principal. Los resultados podían informar a una estrategia más efectiva hacia el revelado de una droga vaccínea o terapéutica, ayudando a controlar el brote.

La estructura de SARS-CoV-2

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que es el agente etiológico del pandémico actual, es un virus del ARN con un genoma grande, cuatro estructurales, y 16 proteínas no-estructurales de la neumonía asiática. De las cuatro proteínas estructurales, uno es una proteína del pico, responsables de la agregación del virus a y del asiento en las células huesped. El otros comprenden el envolvente, la membrana, y las proteínas del nucleocapsid.

La proteína del pico se está investigando como objetivo vaccíneo potencial. Los anticuerpos que atan a la glicoproteína del pico, específicamente su dominio receptor-obligatorio (RBD), pueden neutralizar eficientemente la infección del virus. Sin embargo, hay poca reactividad cruzada entre los anticuerpos SARS-CoV-2 y SARS-CoV.

El asiento viral SARS-CoV-2 en las células huesped depende de la existencia de un receptor funcional ACE2 en la célula huesped. La proteína viral del pico ata al receptor vía su dominio receptor-obligatorio, según lo revelado por microscopia del cryo-electrón. La proteína del pico tiene dos dominios, S1 y S2.

El sitio receptor-obligatorio en el dominio S1 cambia la conformación, con a charnela-como sitio, del tirón-hacia abajo a la conformación del tirón-hacia arriba, antes de que pueda atar al receptor ACE2. Si un anticuerpo de neutralización puede apuntar esto, el asiento del virus podría ser prevenido. Esto, a su vez, ha llevado a la investigación intensiva en la disposición atómica de este estado, junto con la identificación del adorno receptor-obligatorio (RBM).

Ferritina - una nueva avenida

La ferritina es una proteína polimérica hecha de 24 unidades, comprendiendo las cadenas pesadas y livianas, formando a jaula-como la estructura similar a la de SARS-CoV-2. Esto ha atraído la atención de muchos investigadores como plataforma atractiva para la inducción de la inmunidad. Es 12 nanómetro en el diámetro, que permite la penetración rápida en tejidos así como su asiento en los ganglios linfáticos regionales.

La cadena pesada de la ferritina está de inmunogeneticidad inferior y ha encontrado usos múltiples en diagnósticos nanomedical y moleculares, incluyendo vacunas antivirus y anticáncer.

El estudio actual examina así la actividad biológica y la inmunogeneticidad de una proteína fundida de la ferritina-RBM como precursor vaccíneo potencial.

El edificio de la proteína de la fusión

Los investigadores incorporaron el RBM del virus, conteniendo 72 aminoácidos, en la cadena pesada de la molécula humana de la ferritina (HFtn) para formar una proteína de la fusión llamada RBM-HFtn.

Los despliegues resultantes ocho de la proteína de la fusión fundieron los trímeros de la proteína con el potencial creciente para la inducción de la inmunorespuesta. Las subunidades de RBM son bastante distantes colocado de uno a que todavía permiten la formación de la estructura polimérica. Un pequeño péptido de RBM fue elegido por la misma razón, para poderlo visualizar bien en la superficie de la cadena pesada de la ferritina.

La proteína de la fusión transfected en la deformación de Escherichia Coli BL21 para reproducirse y refolding. Entonces fue caracterizada por microscopia electrónica los métodos físicos y químicos, así como de transmisión (TEM). La afinidad obligatoria de RBM-HFtn para el receptor ACE2 también era analizada por técnicas de ELISA.

Los investigadores encontraron que la proteína cosechada de la cultura bacteriana estaba principal bajo la forma de carrocerías de partícula extraña en vez hacia adentro de una forma soluble como se esperaba. Cuando fue inducida al refold, la proteína fue encontrada para ser cerca de 15 nanómetro, con una forma redonda uniforme.

El análisis de la afinidad obligatoria mostró que el RBD viral tiene una afinidad obligatoria más inferior que RBM-HFtn de la proteína de la fusión. La afinidad obligatoria más alta de estes último puede ser debido a jaula-como la superficie de la proteína de la fusión, que puede soportar 24 copias del RBM en su superficie.

Representación esquemática de la estructura de RBM-HFtn con la ferritina como andamio (azul) fundido con RBM de la glicoproteína del pico SARS-CoV-2 (roja); El RBM-HFtn es capaz de complexing con ACE2 (verde) (a). Las copias del total 24 de RBM se presentan en la superficie de la ferritina, aquí solamente 14 copias fueron mostradas para la representación simbólica. Dos caminos hipotéticos del antivirus de RBM-HFtn induciendo los anticuerpos contra SARS-CoV-2 (B, camino superior) y/o cegando el asiento del virus a través del atascamiento competitivo a ACE2 (B, un camino más inferior).
La representación esquemática de la estructura de RBM-HFtn con la ferritina como andamio (azul) fundió con RBM de la glicoproteína del pico SARS-CoV-2 (roja); El RBM-HFtn es capaz de complexing con ACE2 (verde) (a). Las copias del total 24 de RBM se presentan en la superficie de la ferritina, aquí solamente 14 copias fueron mostradas para la representación simbólica. Dos caminos hipotéticos del antivirus de RBM-HFtn induciendo los anticuerpos contra SARS-CoV-2 (B, camino superior) y/o cegando el asiento del virus a través del atascamiento competitivo a ACE2 (B, un camino más inferior).

El mecanismo de la acción de la proteína de la fusión

La proteína RBM-HFtn de la fusión puede actuar contra SARS-CoV-2 en dos maneras diferentes. Uno, puede estimular la formación de anticuerpo de neutralización dirigida contra el RBM de la proteína del pico, que puede permitir su uso como vacuna. El virus neutralizado entonces será autorizado de la carrocería por el sistema inmune.

La investigación sobre las muestras pacientes COVID-19 ha mostrado la presencia de dos anticuerpos que inhiben el atascamiento viral RBD-ACE2. Las experiencias con animales han mostrado que éstas podrían reducir la carga viral en los pulmones de ratones infectados. Esto lleva a los investigadores a teorizar que “correctamente presentando la S-proteína RBD/RBM, el RBM-HFtn diseñado tiene gran potencial como vacuna anti-SARS-CoV-2.”

Otro mecanismo posible de la acción está cegando el asiento de la célula del virus por el atascamiento de la proteína de la fusión de RBM-HFtn al receptor ACE2, así cegando la proliferación viral. Mientras que el primer mecanismo podría prevenir la infección, el segundo puede reducir la severidad de la infección poniendo su acción en contra en el receptor.

El estudio denuncia así la construcción de una proteína de la fusión, que se podría aislar en la pureza elevada, con la talla y la forma como se esperaba. Era también activo contra el receptor ACE2, según lo confirmado por ELISA.

Los resultados sugieren que “el RBM esté presentado correctamente en la superficie de la ferritina humana de la cadena pesada y sea reconocible por el receptor ACE2. Su potencial como vacuna SARS-CoV-2 y como antagonista del receptor ACE2 se estudia más a fondo en experiencias con animales.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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