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Le modèle de cellule souche jette la lumière neuve sur le procédé dévastateur du neurodegeneration

Aujourd'hui publié d'étude neuve dans le neurone abouti par Valentina Fossati de l'institut de recherches (NYSCF) de fondation de cellule souche de New York, le Ph.D., produit les astrocytes - une cellule intégrale de support dans le cerveau - des cellules souche et prouve que dans les environnements comme une maladie, ces cellules normalement utiles peuvent se transformer en neurone-tueurs.

Nous pouvons maintenant produire des cellules souche de personne et voir dans l'assiette comment les astrocytes jouent un rôle dans les maladies comme la sclérose en plaques, le Parkinson, et l'Alzheimer. Ceci jettera la lumière neuve sur le procédé dévastateur du neurodegeneration, nous dirigeant vers des traitements efficaces pour ce groupe grandissant de patients. »

Susan L. Solomon, Président de NYSCF

Produire des astrocytes des cellules souche

Les astrocytes, les cellules en forme d'étoile qui composent plus que la moitié des cellules dans le système nerveux central, appartiennent à une catégorie de glia appelé de cellules du cerveau qui fournissent le support indispensable pour des neurones dans le cerveau. Les astrocytes facilitent des procédés métaboliques, règlent la connectivité des circuits de cerveau, participent à la signalisation inflammatoire, et aident à régler le flux sanguin en travers de la barrière hémato-encéphalique, entre d'autres droits. Ils sont une composante essentielle de fonction cérébrale mais sont souvent donnés sur dans la recherche et le développement de médicament, bien que les preuves croissantes récentes les impliquent dans beaucoup de maladies neurologiques.

La plupart des études des astrocytes ont été faites dans des modèles de souris, mais on lui a montré que les astrocytes de souris ne sont pas bien identiques que les astrocytes humains. Ceci signifie que beaucoup d'aspects d'astrocyte humain fonctionnent, y compris quelques comportements qui peuvent être appropriés à la maladie, ne sont pas entièrement captés par des modèles de souris.

« L'inducteur a eu besoin d'une méthode fiable pour effectuer les astrocytes humains à partir des cellules souche de sorte que nous puissions mieux vérifier comment ils peuvent contribuer aux maladies neurodegenerative, » M. expliqué Fossati, un chercheur supérieur de recherches à l'institut de recherches de NYSCF. « Précédemment, les médicaments qui ont défailli n'ont pas particulièrement visé des astrocytes. Maintenant, des médicaments visant des pannes d'astrocyte peuvent être recensés utilisant les cellules patientes. »

Équipe de M. Fossati's établie sur leurs protocoles précédemment publiés pour des cellules souche de conversion dans les cellules glial telles que le microglia (les cellules immunitaires de cerveau) et les oligodendrocytes (cellules qui facilitent la transmission neuronale) pour recenser une borne de protéine, CD49f, qui est exprimé en astrocytes et peut être employé pour les isoler des populations cellulaires mélangées dans une assiette de laboratoire ou l'esprit humain, facilitant la recherche en aval.

« Nous avons été excités pour voir que nos astrocytes cheminée-cellule-dérivés d'isolement avec CD49f se sont comportés la voie les astrocytes que particuliers font : ils reprennent le glutamate, répondent à l'inflammation, s'engagent dans la phagocytose - qui est comme la « cellule mangeant » - et encouragent les configurations matures d'allumage et des liens dans des neurones, » a dit M. Fossati.

L'équipe a également confirmé que CD49f est présent dans les astrocytes trouvés en tissu d'esprit humain.

« Nous avons regardé des prélèvements de tissu d'esprit humain d'un donneur sain et d'un patient présentant la maladie d'Alzheimer et avons constaté que ces astrocytes ont également exprimé CD49f - proposant que cette protéine soit un indicateur fiable d'identité d'astrocyte dans la santé et la maladie. »

Quand les astrocytes vont escroc

Armé avec un protocole pour produire les astrocytes fonctionnels des cellules souche, l'équipe a alors tourné leur attention à la façon dont ces astrocytes commencent à se conduire mal dans la maladie.

Les travaux récents de Shane Liddelow, PhD, d'université de New York (NYU), un collaborateur sur l'étude, constatée que les astrocytes mettent en boîte « vont escroc, » devenant toxiques aux neurones qu'ils supportent type.

« Nous avons observé chez les souris que les astrocytes dans les environnements inflammatoires prennent une condition réactive, attaquant réellement les neurones plutôt que les supportant, » le M. expliqué Liddelow, professeur adjoint de la neurologie et de la physiologie et de l'ophthalmologie à l'École de Médecine de NYU Grossman. « Nous avons trouvé la preuve des astrocytes réactifs dans les cerveaux des patients présentant les maladies neurodegenerative, mais sans modèle humain de cellule souche, il n'était pas possible de figurer à l'extérieur comment elles ont été produites et ce qu'elles font des cerveaux d'hospitalisé. »

M. Fossati recherché pour employer son modèle humain de cellule souche pour déterminer si quel M. Liddelow observé chez les souris pourrait également se produire chez l'homme. Ses astrocytes cheminée-cellule-dérivés sains exposés par équipe à l'inflammation - essentiellement imitant l'environnement du cerveau dans les maladies neurodegenerative - ont rassemblé leurs dérivés, et ont puis exposé ces sécrétions aux neurones sains.

« Ce qui nous avons vu dans l'assiette a confirmé ce que M. Liddelow a vu chez les souris : les neurones ont commencé à mourir, » a dit M. Fossati. « Observant cet « astrocyte escroc » phénomène dans un modèle humain de la maladie propose qu'il pourrait se produire dans les patients réels et ouvre la trappe pour la thérapeutique neuve qui interviennent dans ce procédé. »

L'équipe a également vu que les astrocytes cheminée-cellule-dérivés exposés à l'inflammation ont détruit leurs fonctionnements typiques d'astrocyte : ils n'ont pas supporté la maturation neuronale ou allumer très bien, et ils n'ont pas fait prise autant glutamate. Ils ont également changé leur morphologie, détruisant leur « long arms" caractéristique et prenant une forme étoile étoile plus resserrée.

« Avec sécréter une toxine qui détruit des neurones, nous avons également vu que les astrocytes cheminée-cellule-dérivés dans les environnements comme une maladie simplement n'effectuent pas leurs fonctions typiques aussi bien, et cela pourrait mener au dysfonctionnement neuronal, » a noté M. Fossati. « Par exemple, puisqu'ils ne reprennent pas le glutamate correctement, excessif glutamate est vraisemblablement laissé autour des neurones, qui pourraient faire atrophier un neurone, et c'est quelque chose que nous pouvons potentiellement viser dans des traitements neufs. »

Totalement, ces découvertes ouvrent exciter les avenues neuves de l'étude et fournissent à des chercheurs un système neuf pour explorer des mécanismes de la maladie.

« J'attends avec intérêt d'employer notre système neuf pour explorer plus plus loin les complexités du fonctionnement d'astrocyte dans Alzheimer, sclérose en plaques, Parkinson, et d'autres maladies, » M. marqué à nouveau Fossati. « Nous avons déjà vu les comportements intrigants qui peuvent expliquer comment le neurodegeneration se produit, et je suis plein d'espoir que ce travail nous dirigera vers des opportunités neuves de demande de règlement pour ces patients. »

Source:
Journal reference:

Barbar, L., et al. (2020) CD49f Is a Novel Marker of Functional and Reactive Human iPSC-Derived Astrocytes. Cell. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.05.014.