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Il modello della cellula staminale fa il nuovo indicatore luminoso sul trattamento devastante del neurodegeneration

Un nuovo studio pubblicato oggi in neurone piombo da Valentina Fossati, (NYSCF) Ph.D. dell'istituto di ricerca delle fondamenta della cellula staminale di New York, crea i astrocytes - una cella integrale di sostegno nel cervello - dalle cellule staminali ed indica che negli ambienti del tipo di malattia, queste celle normalmente utili possono trasformarsi negli neurone-uccisori.

Possiamo ora creare le cellule staminali affatto dalla persona e vedere nel piatto come i astrocytes svolgono un ruolo nelle malattie come la sclerosi a placche, Parkinson ed Alzheimer. Ciò farà il nuovo indicatore luminoso sul trattamento devastante del neurodegeneration, indicante ci verso gli efficaci trattamenti per questo gruppo crescente di pazienti.„

Susan L. Solomon, CEO di NYSCF

Creazione dei astrocytes dalle cellule staminali

I Astrocytes, celle a forma di stella che compongono più della metà delle cellule nel sistema nervoso centrale, appartengono ad una categoria di cellule cerebrali chiamate glia che forniscono il supporto vitale per i neuroni nel cervello. I Astrocytes aiutano nei trattamenti metabolici, regolamentano la connettività dei circuiti del cervello, partecipano alla segnalazione infiammatoria e contribuiscono a regolamentare il flusso sanguigno attraverso la barriera ematomeningea, tra altri dazi. Sono una componente cruciale della funzione del cervello ma spesso sono trascurati nella ricerca e nello sviluppo della droga, sebbene le prove crescenti recenti li implichino in molte malattie neurologiche.

La maggior parte dei studi dei astrocytes sono stati fatti nei modelli del mouse, ma è stato indicato che i astrocytes del mouse non sono abbastanza gli stessi dei astrocytes umani. Ciò significa che molti aspetti di astrocyte umano funzionano, compreso alcuni comportamenti che possono essere pertinenti alla malattia, completamente non è catturata dai modelli del mouse.

“Il campo ha avuto bisogno di un metodo attendibile per la fabbricazione dei astrocytes umani dalle cellule staminali in moda da poterci studiare meglio noi come possono contribuire alle malattie neurodegenerative,„ il Dott. spiegato Fossati, un ricercatore senior della ricerca all'istituto di ricerca di NYSCF. “Precedentemente, le droghe che sono venuto a mancare specificamente non hanno mirato ai astrocytes. Ora, le droghe che mirano alle disfunzioni del astrocyte possono essere identificate facendo uso delle celle pazienti.„

Gruppo di Dott. Fossati costruito sui loro protocolli precedentemente pubblicati per le cellule staminali di conversione nelle celle glial quali microglia (le celle immuni del cervello) ed oligodendrocytes (celle che aiutano nella comunicazione di un neurone) per identificare un indicatore della proteina, CD49f, che è espresso in astrocytes e può essere usato per isolarli dalle popolazioni miste delle cellule in un piatto del laboratorio o nel cervello umano, facilitante ricerca a valle.

“Siamo stati eccitati per vedere che i nostri astrocytes gambo-cella-derivati isolati con CD49f si sono comportati il modo che i astrocytes tipici fanno: prendono il glutammato, rispondono ad infiammazione, si impegnano nella fagocitosi - che è come “la cella che mangia„ - ed incoraggiano i reticoli maturi di infornamento e connessioni in neuroni,„ ha detto il Dott. Fossati.

Il gruppo egualmente ha confermato che CD49f è presente in astrocytes trovati nel tessuto di cervello umano.

“Abbiamo esaminato i campioni di tessuto del cervello umano sia da un donatore in buona salute che da un paziente con il morbo di Alzheimer ed abbiamo trovato che questi astrocytes egualmente hanno espresso CD49f - suggerendo che questa proteina fosse un indicatore affidabile dell'identità del astrocyte sia nella salubrità che nella malattia.„

Quando i astrocytes vanno canaglia

Armato con un protocollo per la creazione dei astrocytes funzionali dalle cellule staminali, il gruppo poi ha rivolto la loro attenzione a come questi astrocytes cominciano a comportarsi male nella malattia.

Il lavoro recente da Shane Liddelow, PhD, della New York University (NYU), un collaboratore sullo studio, trovato che i astrocytes inscatolano “va canaglia,„ diventando tossico ai neuroni che supportano tipicamente.

“Abbiamo osservato in mouse che i astrocytes negli ambienti infiammatori intraprendono uno stato reattivo, realmente attaccante i neuroni piuttosto che supportandoli,„ il Dott. spiegato Liddelow, assistente universitario della neuroscienza e della fisiologia e dell'oftalmologia alla scuola di medicina di NYU Grossman. “Abbiamo trovato la prova dei astrocytes reattivi nei cervelli dei pazienti con le malattie neurodegenerative, ma senza un modello umano della cellula staminale, non era possibile capire come sono state create e che cosa stanno facendo i cervelli del ricoverato.„

Dott. Fossati cercato per usare il suo modello umano della cellula staminale per determinare se il che Dott. Liddelow osservato in mouse potrebbe anche accadere in esseri umani. I suoi astrocytes gambo-cella-derivati sani esposti gruppo ad infiammazione - essenzialmente imitando l'ambiente del cervello nelle malattie neurodegenerative - hanno raccolto i loro sottoprodotti e poi hanno esposto queste secrezioni ai neuroni sani.

“Che cosa abbiamo veduto nel piatto ha confermato che cosa il Dott. Liddelow ha veduto in mouse: i neuroni hanno cominciato a morire,„ ha detto il Dott. Fossati. “Osservando questo “astrocyte appartato e pericoloso„ fenomeno in un modello umano della malattia suggerisce che potrebbe accadere in pazienti reali ed apre la porta per nuova terapeutica che interviene in questo trattamento.„

Il gruppo inoltre ha veduto che i astrocytes gambo-cella-derivati esposti ad infiammazione hanno perso le loro funzioni tipiche del astrocyte: non hanno supportato la maturazione di un neurone o l'infornamento molto bene e non hanno fatto assorbimento tan glutammato. Egualmente hanno cambiato la loro morfologia, perdente le loro “armi lunghe„ caratteristiche ed intraprendente una forma del tipo di stella più ristretta.

“Con la secrezione della tossina che uccide i neuroni, inoltre abbiamo veduto che i astrocytes gambo-cella-derivati negli ambienti del tipo di malattia non eseguono semplicemente i loro processi tipici pure e quello potrebbe piombo a disfunzione di un neurone,„ ha notato il Dott. Fossati. “Per esempio, poiché non prendono correttamente il glutammato, troppo glutammato probabilmente è lasciato intorno ai neuroni, in grado di indurre un neurone ad atrofizzare e quello è qualcosa che possiamo potenzialmente mirare a nelle nuove terapie.„

Complessivamente, questi risultati aprono i nuovi viali emozionanti dello studio e forniscono ai ricercatori un nuovo sistema per esplorare i meccanismi della malattia.

“Sto aspettando con impazienza di usando il nostro nuovo sistema più ulteriormente per esplorare le difficoltà della funzione in Alzheimer, sclerosi a placche del astrocyte, in Parkinson ed in altre malattie,„ il Dott. rilevato Fossati. “Già abbiamo veduto i comportamenti intriganti che possono spiegare come il neurodegeneration accade e sono promettente che questo lavoro ci indicherà verso le nuove opportunità del trattamento per questi pazienti.„

Source:
Journal reference:

Barbar, L., et al. (2020) CD49f Is a Novel Marker of Functional and Reactive Human iPSC-Derived Astrocytes. Cell. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.05.014.