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O modelo da célula estaminal derrama a luz nova no processo devastador de neurodegeneration

Um estudo novo publicado hoje no neurônio conduzido pela Valentina Fossati do instituto de investigação (NYSCF) da fundação da célula estaminal de New York, Ph.D., cria os astrocytes - uma pilha integral do apoio no cérebro - das células estaminais e mostra que dentro doença-como ambientes, estas pilhas normalmente úteis podem transformar em neurônio-assassinos.

Nós podemos agora criar células estaminais do indivíduo e ver no prato como os astrocytes jogam um papel nas doenças como a esclerose múltipla, o Parkinson, e o Alzheimer. Isto derramará a luz nova no processo devastador de neurodegeneration, apontando nos para tratamentos eficazes para este grupo crescente de pacientes.”

Susan L. Solomon, CEO de NYSCF

Criando astrocytes das células estaminais

Os Astrocytes, as pilhas estrela-dadas forma que compo mais do que a metade das pilhas no sistema nervoso central, pertencem a uma categoria de neurónios chamados glia que fornecem o apoio vital para os neurônios no cérebro. Os Astrocytes ajudam em processos metabólicos, regulam a conectividade de circuitos do cérebro, participam na sinalização inflamatório, e ajudam-na a regular a circulação sanguínea através da barreira do sangue-cérebro, entre outros deveres. São um componente crucial da função do cérebro mas são negligenciados frequentemente na pesquisa e na revelação da droga, embora a evidência recente da montagem os implique em muitas doenças neurológicas.

A maioria de estudos dos astrocytes foram feitos em modelos do rato, mas mostrou-se que os astrocytes do rato não são bastante os mesmos que astrocytes humanos. Isto significa que muitos aspectos do astrocyte humano funcionam, incluindo alguns comportamentos que podem ser relevantes à doença, não estão capturados inteiramente por modelos do rato.

“O campo necessário um método seguro para fazer astrocytes humanos das células estaminais de modo que nós pudéssemos melhor investigar como podem contribuir às doenças neurodegenerative,” explicou o Dr. Fossati, um investigador superior da pesquisa no instituto de investigação de NYSCF. “Previamente, as drogas que falharam não visaram especificamente astrocytes. Agora, as drogas que visam maus funcionamentos do astrocyte podem ser identificadas usando pilhas pacientes.”

Equipe do Dr. Fossati construída em seus protocolos previamente publicados para células estaminais de conversão nas pilhas glial tais como o microglia (as pilhas imunes do cérebro) e os oligodendrocytes (pilhas que ajudam em uma comunicação neuronal) para identificar um marcador da proteína, CD49f, de que é expressado nos astrocytes e pode ser usado para os isolar das populações misturadas da pilha em um prato do laboratório ou no cérebro humano, facilitando a pesquisa a jusante.

“Nós éramos entusiasmado ver que nossos astrocytes haste-pilha-derivados isolados com CD49f se comportaram a maneira que os astrocytes típicos fazem: pegam o glutamato, respondem à inflamação, contratam na fagocitose - que é como a “pilha que come” - e incentivam testes padrões maduros do despedimento e conexões nos neurônios,” disse o Dr. Fossati.

A equipe igualmente confirmou que CD49f esta presente nos astrocytes encontrados no tecido de cérebro humano.

“Nós olhamos amostras de tecido do cérebro humano de um doador saudável e de um paciente com doença de Alzheimer e encontramos que estes astrocytes igualmente expressaram CD49f - sugerindo que esta proteína fosse um indicador seguro da identidade do astrocyte na saúde e na doença.”

Quando os astrocytes forem trapaceiro

Armado com um protocolo para criar astrocytes funcionais das células estaminais, a equipe girou então sua atenção a como estes astrocytes começam a se portar mal na doença.

O trabalho recente de Shane Liddelow, PhD, da universidade de New York (NYU), um colaborador no estudo, encontrado que os astrocytes enlatam “vai trapaceiro,” tornando-se tóxico aos neurônios que apoiam tipicamente.

“Nós observamos nos ratos que os astrocytes em ambientes inflamatórios tomam em um estado reactivo, atacando realmente os neurônios um pouco do que apoiando os,” o Dr. explicado Liddelow, professor adjunto da neurociência e da fisiologia e da oftalmologia na Faculdade de Medicina de NYU Grossman. “Nós encontramos a evidência de astrocytes reactivos nos cérebros dos pacientes com doenças neurodegenerative, mas sem um modelo humano da célula estaminal, não era possível figurar para fora como foram criados e o que estão fazendo dentro - cérebros pacientes.”

Dr. Fossati procurado usar seu modelo humano da célula estaminal para determinar se que Dr. Liddelow observado nos ratos poderia igualmente acontecer nos seres humanos. Seus astrocytes haste-pilha-derivados saudáveis expor equipe à inflamação - essencialmente imitando o ambiente do cérebro em doenças neurodegenerative - recolheram seus byproducts, e expor então estas secreções aos neurônios saudáveis.

“O que nós vimos no prato confirmou o que o Dr. Liddelow viu nos ratos: os neurônios começaram a morrer,” disse o Dr. Fossati. “Observando este “astrocyte desonesto” fenômeno em um modelo humano da doença sugere que poderia acontecer em pacientes reais e abre a porta para a terapêutica nova que intervem neste processo.”

A equipe igualmente viu que os astrocytes haste-pilha-derivados expor à inflamação perderam suas funções típicas do astrocyte: não suportaram a maturação neuronal ou despedir muito bem, e não fizeram tomada tanto glutamato. Igualmente mudaram sua morfologia, perdendo seus “braços longos característicos” e tomando em um mais estreito estrela-como a forma.

“Junto com a segregação de uma toxina que matasse os neurônios, nós igualmente vimos que os astrocytes haste-pilha-derivados dentro doença-como ambientes simplesmente não executam seus trabalhos típicos também, e aquele poderia conduzir à deficiência orgânica neuronal,” notou o Dr. Fossati. “Por exemplo, desde que não pegam o glutamato correctamente, demasiado glutamato é deixado provavelmente em torno dos neurônios, que poderiam fazer com que um neurônio atrofie, e aquele é algo que nós podemos potencial visar em terapias novas.”

Completamente, estes resultados abrem avenidas novas de excitação do estudo e fornecem pesquisadores um sistema novo para explorar mecanismos da doença.

“Eu estou olhando para a frente a usar nosso sistema novo para explorar mais os intricados da função em Alzheimer, esclerose múltipla do astrocyte, em Parkinson, e em outras doenças,” Dr. observado Fossati. “Nós temos visto já os comportamentos intrigantes que podem explicar como o neurodegeneration ocorre, e eu sou esperançoso que este trabalho nos apontará para oportunidades novas do tratamento para estes pacientes.”

Source:
Journal reference:

Barbar, L., et al. (2020) CD49f Is a Novel Marker of Functional and Reactive Human iPSC-Derived Astrocytes. Cell. doi.org/10.1016/j.neuron.2020.05.014.